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在生物製劑的選擇過程中，消化科醫生應考慮哪些因素？
以克羅恩病為代表的炎症性腸病因具有病程長、預後差、難以治癒的特點，已成為消化科疾病中棘手的難題。靶向治療抗體技術的發展，為消化科醫生治療此類複雜性消化系統疾病的能力帶來了轉折。生物製劑為克羅恩病患者帶來了哪些獲益？在生物治療的選擇過程中，消化科醫生應考慮哪些因素？
日前，在艾伯維克羅恩病高峰論壇會議中，資深消化病學專家，英國伯明罕大學Subrata Ghosh教授就炎症性腸病管理與克羅恩病生物治療的話題，為現場觀眾帶來了一場精彩演講，小編將演講內容和問答精華進行整理，以饗讀者。
01充分證據表明，TNF抑制劑治療克羅恩病顯著降低住院率和手術切除率
在克羅恩病的治療史上，生物製劑的獲批無疑是一項重要的裡程碑。目前，在國內獲批治療克羅恩病的生物製劑為阿達木單抗與英夫利西單抗。這兩種藥物均為腫瘤壞死因子（TNF-α）抑制劑。
荷蘭一項納入1162例克羅恩病患者的隊列研究證實，自從用於治療克羅恩病的抗TNF藥物獲批以來，住院率和手術切除率均出現了顯著的下降。自從阿達木單抗被批准用於治療克羅恩病以來，住院率和手術切除率均大幅下降，分別從66%下降至44%（P[1]。
圖1 TNF-α抑制劑獲批前後患者住院率與手術切除率的差異
02TNF抑制劑是克羅恩病的一線生物治療，方案靈活性是考慮因素之一
Subrata Ghosh教授指出，目前TNF-α抑制劑仍為歐美國家生物治療的一線方案，在已發表的克羅恩病間接對比研究中，兩種TNF-α抑制劑（阿達木單抗、英夫利西單抗）在誘導緩解、維持緩解和黏膜癒合方面的療效相似。
TNF-α抑制劑用藥方案的靈活性是歐美IBD醫生選擇藥物的考慮因素之一。SONIC研究表明英夫利西單抗聯合治療產生的獲益顯著優於單藥治療[2]。然而阿達木單抗聯合治療與單藥治療克羅恩病相比，誘導應答和維持應答率/緩解率相似[3]。
研究顯示，阿達木單抗誘導治療產生應答的患者，阿達木單抗每兩周一次和每周一次治療在維持中重度克羅恩病緩解方面均顯著優於安慰劑，阿達木單抗單藥治療或與免疫調節劑聯合治療的療效對比無顯著差異（圖2）[4-5]。這提示我們，阿達木單抗用藥更靈活。
圖2 CHARM和DIAMOND研究顯示，接受阿達木單抗聯合或不聯合免疫調節劑治療的克羅恩病患者緩解率相似
此外，在聯合用藥方案中，硫唑嘌呤的副作用同樣不可忽視。據報告，相當比例的患者（約為30%）對硫唑嘌呤不耐受[6]。硫唑嘌呤的不良事件包括骨髓毒性、肝毒性等等，並與淋巴瘤的風險相關[7]。
Ghosh教授指出，阿達木單抗單藥治療的額外獲益是避免了硫唑嘌呤的毒性，該治療方案同樣適用於硫唑嘌呤不耐受的患者。
03單藥方案還是聯合治療？應根據患者情況制定個性化方案
會上，Ghosh教授為觀眾分享了克羅恩病生物治療的臨床用藥經驗。
1、對於中度克羅恩病，可在首次使用生物製劑時採用阿達木單抗單藥治療方案。
2、如果患者未產生足夠的應答或未達到緩解，則在12周時加用硫唑嘌呤，或在12周時增加阿達木單抗的劑量，然後下一步再考慮加用硫唑嘌呤。
3、而對於重度克羅恩病和瘻管型克羅恩病患者，則應起始採用聯合治療方案。
4、治療重度克羅恩病，在約6個月的阿達木單抗聯合硫唑嘌呤治療後，可考慮停用硫唑嘌呤，單用阿達木單抗進行維持治療。
Ghosh教授表示：
「
對於初次使用生物製劑的克羅恩病患者，首先考慮選擇TNF-α抑制劑。
」
在英國與加拿大，由於患者的選擇、單藥治療的優勢，同時也由於阿達木單抗的劑量遞增策略已在CALM研究中進行了更好的定義，大多數克羅恩病患者的首個生物製劑是阿達木單抗。
在中國EB病毒陽性比例較高，當EB病毒陽性患者長時間（時間>8~10年）接受硫唑嘌呤時，或其年齡大於65歲時，患淋巴瘤的風險可能升高。因此，Ghosh教授建議，患者儘量在4年內停用硫唑嘌呤，以避免過多的藥物暴露。
Ghosh教授認為：
「
阿達木單抗的免疫原性低於英夫利西單抗，對於阿達木單抗來說，與免疫抑制劑聯合治療並不是必需的。在臨床實踐中，如果這是（克羅恩病）患者第一次應用生物製劑治療，我會儘量給予單藥治療，單藥治療我會首先考慮選擇阿達木單抗，因其在單藥使用時的耐受性更好。
」
參考文獻：
[1] Jeuring SF, et al. Am J Gastroenterol.2017;112(2):325-36.
[2] Colombel JF, et al. New Eng J Med. 2010;362:1383-95.
[3] Kopylov U, et al. J Crohns Colitis. 2014;8:1632-41.
[4] Colombel JF, et al. Gastroenterology. 2007;132:52-65.
[5] Matsumoto S, et al. J Crohns Colitis. 2016;10:1259-66.
[6] Lee LYW, et al. Frontline Gastroenterol 2014;5:40–3.
[7] Pudipeddi A et al. Expert Opin Drug Saf. 2019;18(5):357-67.
本材料僅供中國大陸境內的醫療衛生專業人員作為學術參考，而非針對一般公眾，亦非廣告用途。醫療衛生專業人員在做出任何與治療有關的決定時，應根據患者的具體情況，參照藥監局核准的藥品說明書。如果您不是衛生醫療專業人士，請勿閱讀和/或傳播本材料。
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