1941年6月，日軍佔領越南，滇越鐵路被切斷；同月，蘇德戰爭爆發，蘇聯援華運輸中斷；12月，香港陷落，其通往內地的物資補給被切斷。至此，西方援華物資只能從緬甸仰光，經過惟一一條中國國際運輸通道—滇緬公路輾轉運到昆明。
此時，日軍矛頭也直指緬甸仰光，意欲切斷滇緬公路入口，從後方威脅中國。在這種情況下，中國派出了最精銳的部隊約10萬人赴緬甸作戰，配合盟軍在滇緬的對日作戰。組成了抗戰歷史上著名的「中國遠徵軍」。
1942年，作為先頭部隊，第5軍200師在師長戴安瀾的率領下率先到達緬甸北部城市臘戌。此時的緬甸，仰光陷落，英軍迅速撤退繞同古城而過，往曼德勒方向逃去。日軍前鋒已經距離同古城不到20英裡，企圖一舉圍殲英緬軍主力。1942年3月29日，在仰光以北260公裡的同古（現東籲），日軍第55師團23000多人與重裝備還遠在臘戌的戴安瀾200師8000餘人展開了戰鬥。儘管傷亡慘重，但200師仍然抵禦敵人進攻十多天。
由於擔任右翼掩護的英軍無故倉皇撤離，導致200師腹背受敵，此時的戴安瀾宣布：「各團營進入陣地，準備戰鬥。本師長立遺囑在先：如果師長戰死，以副師長代之，副師長戰死，參謀長代之，團長戰死，營長代之……以此類推，各級皆然」，準備與同古城共存亡。直到新22師趕到救援才幫200師突出重圍，歷時12天的同古大戰終於宣告結束。只是此時200師這支最精銳的中國部隊已經傷亡過半，元氣大傷。
1942年4月3日，日機首次空襲曼德勒，炸死數百平民。12日，日軍第33師團一個步兵連隊穿過英印軍布下的三重防線，直直插入仁安羌油田西北的濱河大橋，堵住了英緬大軍的退路。孫立人率領的新38師趕赴救援。
由於有7000英軍被日軍圍困在仁安羌，美國總指揮史迪威要求孫立人前往救援。「4月18日天還沒亮，遠徵軍的部隊就在仁安羌附近的陣地埋伏好了，隨著戰鬥第一聲槍響 到戰鬥結束，一直打了三天兩夜，日軍部分陣地被攻克，死裡逃生的英軍和記者、華僑等人安全脫險，向北撤退，部隊成功完成了解救7000英軍的任務後撤離戰場。
仁安羌之戰是中國遠徵軍入緬後第一個勝仗，在關鍵時刻拯救了英軍主力免遭覆滅。孫立人因此獲得英國皇室勳章一枚。
由於前期英國阻撓遠徵軍入緬作戰，遠徵軍在路上走走停停，打了四年仗的遠徵軍長途跋涉到達緬甸仰光的小鎮同古，迎面撞上了追趕英軍的日軍兵團。正當遠徵軍第五軍準備和日軍在中路和日軍決戰時，東西兩線頻頻告急，首先連招呼都不打就逃跑的英軍在半路又被日軍包圍在油田仁安羌，呼喊救護。隨後日軍的裝甲車隊衝散了把手東部要地棠吉的暫55師和新28師。遠徵軍還沒擺開陣勢就被已被打亂方寸，甚至回國的退路也被截斷。遠徵軍開始匆忙撤退。
滇緬與我國本土的自然環境大不相同，醫療條件也不好，這給中國遠徵軍作戰帶來極大的麻煩和不必要的傷亡。僅在野人山一帶，就有數萬軍人犧牲。
野人山是密支那以北一片未被開發的原始森林，位於緬甸最北方，再北是冰雪皚皚的喜馬拉雅山，由於山大林密，瘴癘橫行，據說原來曾有野人出沒，因此當地人將這片方圓數百裡的無人區統稱為「野人山」。這條長達幾百公裡的山間原始叢林從來沒有被開發過，被當地人稱為「魔鬼居住的地方」。戰鬥中受傷的戴安瀾將軍就是在這裡傷重不治而犧牲，幾萬大軍由於找不到嚮導在大森林中迷失方向，又陷入糧食斷絕的地步。
被困於緬北的遠徵軍總司令部及下屬第5軍及第6軍第30師於5月7日突出日軍合圍後，新22師、新30師在盟軍中國戰區參謀長史迪威中將和羅卓英的率領下，先後退入印度，長官部於5月24日抵達印度英帕爾地區。東線方面，第6軍於1942年4月24日被迫放棄雷列姆之後，且打且退，1942年5月12日，推到薩爾溫江東面，隨後撤回國內。
中線方面，第5軍軍部和所屬的新22師、第96師主力於1942年4月26日黃昏由皎克西乘汽車、火車向曼德勒轉移，杜聿明按蔣中正7日的命令向國內撤退。而新38師、新22師主力至少需要一天半才可以從前線撤下，杜聿明認為日軍有可能從南北包圍將遠徵軍殲滅，從而下令第93師在右翼掩護，並且在孟拱附近佔領掩護陣地，同時命令各部隊分路回國，自尋生路。5月13日，部隊在曼西破壞了所有重裝備，徒步進入原始森林。新38師師長孫立人沒有聽從杜聿明的命令，向西撤往了印度英帕爾。新38師是第一次遠徵結束之後唯一一支保存建制的部隊。
杜聿明率領第5軍直屬部隊和新22師，離開密瓦公路改道向西北方向追去，翻越了沒有人煙的「熱帶雨林野人山」地區，部隊缺醫少藥，斷糧達8天之久，一度迷失方向，歷盡艱難困苦，很多人因為飢餓、疾病死去，還有一些人因為忍受不了折磨而自殺。後來，一架美國飛機在野人山上空發現了這支軍隊，盟軍隨後空投了電臺、糧食、藥品，輾轉達兩個月之久，使得這支軍隊終於走出了野人山，由於預定回國路線所經的中緬國境已有大量日軍把守，這隻部隊最後還是改道去了印度。杜聿明所部最終於7月25日抵達印度雷多(亦翻譯成列多)，沿途因飢餓和疾病死亡2000餘人。
第200師結束東枝(也翻譯成「棠吉」)戰鬥後，奉命向八莫、南坎方向轉移。5月10日在途中與軍補訓處會合，並收容了第6軍、第66軍各一部失散人員。以後沿途突破敵人的封鎖線，經南盤江、梅苗、南坎以西回國。1942年5月18日，第200師分兵兩路通過細(胞)抹(谷)公路，前衛部隊突然遭到伏擊。激戰一天，第二百師傷亡過半，才從東面山坡撕開一條缺口，殘餘官兵得以死裡逃生。戴安瀾在突圍時被兩顆機槍子彈擊中胸部和腹部。1942年5月26日，戴安瀾將軍犧牲。同時在這次戰鬥中，師參謀主任董幹、第599團團長劉樹人、第600團團長劉吉漢均失蹤。部隊由鄭庭笈率領，經千辛萬苦，於6月17日抵達騰衝附近，全師出國時是一個擁有1萬餘人的加強師，最終回到國內時僅剩2600餘人，傷亡達75%以上。
第6軍和第66軍(欠新38師)在戰鬥中大部潰散，陸續分散回國。第96師及炮工兵各一部經孟拱、孟關、葡萄、高黎貢山，於8月17日抵達雲南劍川。據戰後統計，穿越野人山的部隊有3萬到4萬人葬身原始森林，其中第5軍新編第22師野戰醫院的護士劉桂英更是作為唯一健在的、走出野人山的5名女兵之一而聞名。
遠徵軍第一次入緬作戰，出動103000人，傷亡56480人。英軍投入兵力4萬人，撤到印度只有約13000餘人。日軍則傷亡約4500人。日本既封鎖了國際援華運輸線，又打開了西攻印度的大門。原有的作戰物資轉而通過駝峰航線與中印公路輸送。
1942年6月，宋希濂在雲南保山召開緬甸戰役檢討會議，將臘戍失守，入緬遠徵的第5、6軍後路被截斷導致全軍崩潰的原因，歸咎於第66軍的不戰而潰，第66軍和29師的番號被撤消，軍長張軫、第28師、29師長被撤職查辦。
但隨後的1943年中國組織第二批遠徵軍反攻緬甸，先後發動了緬北戰役：胡康河谷戰役、孟拱河谷戰役、密支那戰役。滇西戰役
：松山戰役、龍陵戰役、騰衝戰役等。1945年1月中國遠徵軍和中國駐印軍在芒友勝利會師。3月與英軍在會師。中國遠徵軍和駐印軍任務完成。1945年4月撤銷。