道光二十年（1840年）六月，鴉片戰爭開始後，英軍艦隊進至天津海面，時任直隸總督的琦善赴天津與英軍司令諮會。親眼看過英軍強大實力的琦善主張「罷戰言和」，要求進行談判。八月下旬，道光帝任命琦善為欽差大臣赴廣東查辦。九月初，革林則徐、鄧廷楨職，任琦善署兩廣總督兼海關監督。琦善到達廣州後，中英廣州談判開始。但由於雙方開價差距懸殊，談判一開始就進入了扯皮階段。道光帝收到琦善的奏摺後，認為英人的要求過分，於是下令備戰。在談判期間，琦善增鑄火炮，並從廣東各地調兵至虎門，虎門兵力達到一萬多人。
道光二十一年（1841年）初，談判破裂，英軍發動進攻，虎門戰役開始。清軍失敗後，琦善要求重開談判，英軍同意暫時停戰。不久，英方公布了《穿鼻草約》， 要求割讓香港島、賠款六百萬銀元。由於涉及土地割讓，琦善未籤字。英軍於是強行佔領香港。道光皇帝得知虎門戰事不利、琦善畏敵，且擅自在談判中割讓香港，籤訂中國近代史上第一個不平等條約《穿鼻條約》。皇帝盛怒之下將琦善撤職查辦，鎖拿進京。二月二十一日，琦善由廣州被押解送赴北京。四月，琦善被押解交刑部，道光帝指令諸王大臣、大學士、軍機大臣、六部尚書對他進行會審，最後宣布「斬監候，秋後處決。」但是因統治集團內部一些親貴權要都紛紛出來為琦善求情，而道光帝本來也不想對他加以重判，回而改發軍臺。
鴉片戰爭結束後，琦善重新起用。道光帝先是賜予他四等侍衛，充葉爾羌幫辦大臣。
道光二十三年（1843年）四月，琦善以三品頂戴，授為熱河都統。在朝裡上下輿論的激烈反對下，道光帝被迫收回成命，改為「革職，閉門思過」。但不久，他又被道光帝以三等侍衛，任命為駐藏大臣。
道光二十六年（1846年），琦善升任四川總督。兩年後恢復頭品頂戴，授協辦大學士，留總督任。道光二十九年（1849年）調任陝甘總督兼署青海辦事大臣，由於濫殺無辜，被言官所劾，革職逮問。
鹹豐二年（1852年），琦善被判處發往吉林效力贖罪。不久釋回。這時，太平天國軍已自廣西、湖南進軍長江中遊和東南，一路所向披靡，琦善又被起用署河南巡撫，駐防湖北、河南邊境。
鹹豐三年（1853年），授琦善欽差大臣，專辦防務。這年太平軍攻克南京、鎮江和揚州後，琦善與直隸提督陳金綬率兵駐防江北，組成「江北大營」，督辦江北軍務，威脅太平天國都城「天京」。
鹹豐四年（1854年）秋，琦善病死於揚州軍中。為近代史上第一個不平等條約的籤訂人