流感大流行以一種新型流感病毒在全世界範圍的迅速傳播為典型特徵，最終可造成高發病率和高病死率，並流行約2至3年。
在上世紀，共發生3次流感大流行，3種新型流感病毒分別被命名為：H1N1、H2N2、H3N2。美國在3次大流感中都受到大規模的感染，病死人數十分的驚人，3次流感病死人數加在一起約77萬人。
1918～1919年「西班牙流感」
健康青壯年異乎尋常的高病死率
美國加利福尼亞州奧克蘭市市政廳被用作臨時醫院。
「西班牙流感」由 H1N1 亞型流感病毒引起。此次流感大流行始於1918年春天, 以一輪較為溫和的「前驅」 波出現。
許多研究者認為, 造成此次流感大流行的流感毒株源於美國堪薩斯州的農村，然後隨著打仗的士兵再傳播至法國, 繼而蔓延至整個歐洲。
處於戰爭中的加家對疫情默不作聲，但中立國西班牙對疫情報導卻很詳細，給世人以這個流感只發作在西班牙，所以就稱為「西班牙流感」，西班牙因此背了鍋。
1918 年秋天, 第二輪高致病性流感衝擊波很快在全球範圍內蔓延 。在2個月內, 流感疫情迅速席捲全球。191年和1920年還爆發了一些後續流感疫情, 但其規模遠不如 1918年秋天的疫情那麼嚴重。
「西班牙流感」最讓人震驚的一個特點是:在健康青壯年中異乎尋常的高病死率。在尋常的季節性流感爆發中, 出現嚴重併發症及發生死亡的，多為免疫力低下的老年人和幼兒。而在「西班牙流感」中, 15～34歲健康青壯年的病死率異常高。
近來應用類似於「西班牙流感」H1N1流行株的遺傳學重組流感毒株，在小鼠中進行的研究顯示,：巨噬細胞活化所產生的大量細胞因子，可能是導致肺損害的主要原因。 因此, 在「西班牙流感」中, 可能是由於過強的免疫應答誘導產生了「細胞因子風暴」，從而在健康青壯年這一人群中造成了高致死率。
美國士兵很多在流感中死亡，把死亡士兵的人數與死亡平民的人數加起來。1918年的數字是47.9萬人，1919年則是18.9萬人。死亡時間主要集中在1918年最後4個月以及1919年的上半年。
這個數據使得美國國內流感的死亡率達到創紀錄的5.2%，美國人的平均壽命下降了12年。
1957～1958 年「亞洲流感」
老年人的死亡率最高
1957年10月，流感在伊利諾州迪克森州立學校爆發。
「亞洲流感」由 H2N2亞型流感病毒引起, 1957年2月下旬在中國初次發現, 1957年夏天蔓延到南半球,1957 年 6 月傳至美國。 全球約100萬人在此次流感大流行中喪生。
該毒株由禽H2N2亞型毒株和其時流行的人 H1N1 亞型毒株經基因重組而成, 其中有 3個基因源於野鴨 H2N2毒株, 其餘5個基因源於其時流行的人 H1N1 毒株。 美國約有6.98 萬人死於此次流感大流行。
此次流感共延續了3個流感季節。 總的來說, 老年人的死亡率最高。
1968～1969 年「香港流感」
美國在早年流感流行產生的抗體減低了死亡率
「香港流感」由 H3N2 亞型流感病毒引起,1968年初此病毒在香港初次發現。該毒株由禽 H3Nx亞型毒株和其時流行的人H2N2亞型毒株經基因重組而成。
美國約有3.38萬人死於此次流感大流行。此次流感大流行的致死性較低。
H3亞型流感毒株19世紀末20世紀初的美國曾有過流行, 所以一些老年人可能因為過去的H3毒株暴露而存在一些保護性抗體。
文獻資料：
《1918年美國流感及啟示》熊維佳 華中師範大學
《回眸全球三次流感大流行》 2005年10月20日《中國醫學論壇報》第4版