12月9日，中國科學院上海營養與健康研究所研究員林旭研究組在PLOS Medicine上，發表了題為Associations among circulating sphingolipids, β-cell function, and risk of developing type 2 diabetes: A population-based cohort study in China的研究成果。該研究首次在人群隊列中發現最多種類的鞘脂可顯著增加未來2型糖尿病的發病風險，且主要經胰島β細胞功能受損介導。
鞘脂包括神經醯胺、鞘磷脂和鞘糖脂等，是一類結構和功能具有多樣性的脂質分子。其中，神經醯胺作為細胞內的第二信使及脂毒性誘導分子能夠通過引發胰島素抵抗、破壞胰島β細胞功能等機制，導致血糖穩態失衡和2型糖尿病發生。但目前，學界關於鞘脂與2型糖尿病的前瞻性研究仍較缺乏，且包含鞘脂種類有限。
在「中國老齡人口營養健康狀況研究」前瞻性追蹤隊列樣本庫的基礎上，林旭研究組與中科院分子細胞科學卓越創新中心研究員曾嶸團隊合作，採用高通量靶向液相色譜-電噴霧串聯質譜法，在2248名志願者的血漿中精確定量了728種脂質，其中包括76種鞘脂。林旭研究組博士生雲歡、副研究員孫亮等通過系統分析發現：（1）在排除基線糖尿病個體之後，在1974名正常志願者中發現14種血漿鞘脂（4種神經醯胺、9種鞘磷脂及1種鞘糖脂）水平升高可顯著增加6年後2型糖尿病的發病風險（相對風險比值比：1.14-1.21；圖1），其中11種鞘脂為首次發現。網絡分析（Network analysis）進一步驗證了上述結果（圖2）；（2）不同於西方人群研究以飽和神經醯胺為主，在亞洲人群中，與糖尿病相關的神經醯胺主要為單不飽和神經醯胺，並與高碳水化合物膳食攝入相關的從頭合成途徑（De novo lipogenesis）脂肪酸相關；（3）多重中介效應模型（Multiple mediation model）提示，上述14種鞘脂中的13種與2型糖尿病的風險關係主要經胰島β細胞功能受損（HOMA-B）介導（比例：11.19%-42.42%）；（4）通過整合全基因組關聯數據，運用孟德爾隨機化分析發現，神經醯胺d18：1/20：1與2型糖尿病風險可能存在因果關係。該研究提示了特定結構鞘脂/組合可能作為2型糖尿病早期診斷和精準分型及精準幹預的潛在標記物，為疾病的精準防診治提供了新的思路和科學依據。
林旭、哈佛大學陳曾熙公共衛生學院副教授梁黎明、曾嶸為論文的通訊作者，雲歡、孫亮、分子細胞卓越中心博士吳慶慶為論文的共同第一作者。研究工作得到科技部十三五「精準醫學研究」重點專項、國家自然科學基金及中科院重點部署項目等的支持。
圖1.基線鞘脂與新發2型糖尿病的關聯關係
圖2.鞘脂的加權基因共表達網絡分析（WGCNA）A.鞘脂聚簇和關聯熱圖；B.模塊關聯熱圖；C.以點線表示的模塊代謝物網絡圖；D.以點線表示的模塊代謝物的子網絡圖（黃色：長鏈鞘磷脂，青色表示長鏈鞘磷脂，棕色表示鞘糖脂，綠色表示超長鏈神經醯胺及二氫神經醯胺，藍色表示羥基鞘磷脂）
論文連結：
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003451
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