▎醫藥觀瀾/報導
繼idelalisib、copanlisib和duvelisib三款對PI3Kδ有抑制作用的新藥相繼在美國獲批之後，PI3Kδ逐漸進入人們的視野。PI3Kδ是PI3K四個亞基之一，也是PI3K-AKT-mTOR信號通路中的重要一員。該通路對於腫瘤的生長至關重要，腫瘤細胞依靠這一通路維持著生長、轉移和擴散。
研究表明，PI3Kδ在調節適應性免疫系統細胞（B細胞和較小程度的T細胞）以及先天免疫系統（中性粒細胞、肥大細胞和巨噬細胞）中具有重要的作用，是多種免疫疾病潛在有效的治療靶點。尤其在三款PI3Kδ抑制劑成功獲批後，PI3Kδ備受新藥開發者關注，全球針對這一靶點的新藥研發正處於活躍期，中國也不例外。
1.Parsaclisib
Parsaclisib是針對PI3Kδ的新型口服抑制劑，對於抑制PI3Kδ在惡性B細胞淋巴瘤的生長、存活中起到重要作用。在臨床前研究中，它展現出的高選擇性和有效性的數據使其有潛力為淋巴瘤及其它惡性血液腫瘤患者提供臨床獲益。2018年底，信達生物與Incyte公司達成戰略合作和獨家授權許可協議，推進包括parsaclisib在內三款在研新藥的單藥或聯合治療在大中華區的臨床開發與商業化。
今年8月，parsaclisib的臨床試驗申請獲得中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）受理。目前，Incyte公司正在中國境外開展CITADEL系列的2期臨床研究，以探索該產品針對非霍奇金淋巴瘤的療效和安全性。此外，parsalisib在骨髓纖維變性、局部晚期或轉移的實體瘤以及瀰漫性大B細胞淋巴瘤裡均開展了相應的1期和2期臨床研究。
2.HMPL-689
HMPL-689是由和黃中國醫藥（Chi-Med）開發的一種PI3Kδ的新型、高度選擇性、強效小分子抑制劑，PI3Kδ是B細胞受體信號通路中的一個關鍵組成部分。HMPL-689具有專門針對PI3Kδ靶點優異的選擇性，特別是不抑制同族另一亞型PI3Kγ的活性，可以最大限度地減少由免疫抑制引起嚴重感染的風險。
2017年，和黃中國醫藥在中國登記開展了一項HMPL-689用於標準治療失敗或無標準治療的淋巴瘤患者的1期研究。今年9月初，該公司宣布已啟動一項國際性1/1b期臨床研究，以評估HMPL-689用於復發或難治性淋巴瘤患者的治療。首例患者已於今年8月26日在美國給藥。這項研究是對中國正在進行的HMPL-689 1/1b期劑量遞增和擴展研究的補充，研究涉及廣泛的血液學癌症。
研究顯示，HMPL-689具有很強的藥效，特別是在全血水平下活性仍然很高，方便低劑量使用，從而避免產生與化合物相關的毒性。因此，和黃中國醫藥認為HMPL-689有潛力成為全球同類最佳的PI3Kδ藥物。
3.Duvelisib（Copiktra）
Duvelisib是一款由Verastem公司開發的PI3K蛋白激酶的創新口服抑制劑，能夠同時抑制PI3Kδ和PI3Kγ的活性。這兩種蛋白激酶幫助支持癌變B細胞的生存和增長。2018年，它被美國FDA批准用於三種淋巴瘤，包括慢性淋巴細胞白血病（CLL）、小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）及濾泡性淋巴瘤（FL）。
在一項針對CLL和SLL的多中心隨機開放標籤的3期臨床試驗中，duvelisib組的無進展生存期為16.4個月，活性對照組為9.1個月；總緩解率（ORR）分別為78%（duvelisib組）和39%（活性對照組）。另一項單臂多中心2期臨床試驗顯示，83名對rituximab和化療或放療產生抗性的FL患者接受了duvelisib的治療，ORR為42%，在獲得緩解的患者中，43%的患者緩解期超過6個月，17%的患者緩解期超過12個月。
今年5月，duvelisib在中國申報臨床試驗獲得CDE受理，並很快獲得了批准。目前，相關臨床試驗信息尚未公布。值得一提的是，此前該藥曾獲得FDA授予的快速通道資格和孤兒藥資格，其新藥申請還獲得過FDA授予的優先審評資格。
Duvelisib的分子結構式（圖片來源：Vaccinationist [Public domain]）
4.Idelalisib（Zydelig）
Idelalisib是由吉利德（Gilead）公司開發的全球首個PI3Kδ抑制劑，2014年在美國獲批上市，適應症包括白血病和淋巴瘤。它可以誘導凋亡和抑制來自惡性B-細胞細胞株和原代腫瘤細胞增殖。
目前，idelalisib原研產品並未在中國獲批上市或申報臨床。不過，由中國本土企業提出的同品種仿製藥臨床試驗申請已有9項，並均已獲批臨床，包括來自江蘇豪森和正大天晴的3.1類註冊申請。值得注意的是，idelalisib在美國上市時就攜帶有4項黑框警告，提示存在包括致命性肝臟問題在內的風險。並在隨後的臨床研究中出現感染相關死亡等嚴重不良事件，而先後遭到EMA和FDA的警告和調查。
5.Copanlisib（Aliqopa）
Copanlisib是由拜耳（Bayer）公司研發的一款靜脈注射的磷脂醯肌醇-3-激酶（PI3K）抑制劑。臨床前研究表明，該產品能夠在亞納摩爾水平上抑制主要表達在惡性B細胞中的PI3Kα和PI3Kδ兩種激酶亞型，從而誘導腫瘤細胞死亡，並抑制原發性惡性B細胞的增殖。
2014年copanlisib在中國申報臨床試驗申請，並很快以特殊審評方式獲得CDE批准。目前該藥已在中國登記開展了3項臨床試驗，包括一項針對非霍奇金淋巴瘤的3期研究。值得一提的是，copanlisib分別曾於2015年和2017年，獲得了FDA頒發的孤兒藥資格，用於治療FL和MZL。它於2017年9月獲得了FDA加速批准，用於治療罹患復發性FL成人患者。
6.CDZ173
CDZ173（Ieniolisib）是一種小分子磷脂醯肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制劑，具有免疫調節和潛在的抗腫瘤活性。該產品最初由諾華（Novartis）公司研發，今年8月，Pharming公司與諾華達成一項合作協議，並獲得開發與商品化CDZ173的獨家許可。CDZ173可用於治療磷脂醯肌醇3-激酶δ症候群（APDS），這是一種由PIK3CD基因突變引起的原發性免疫缺陷。
諾華公司已完成CDZ173所有的臨床前和早期臨床試驗，並將繼續開展註冊性試驗和開放標籤擴展研究。Pharming將與諾華公司合作完成註冊試驗。CDZ173得到FDA批准上市後，Pharming公司將通過其在美國和歐洲現有的部門將CDZ173商品化，並開拓全球範圍內的其他市場。目前，這款在研產品尚未在中國申報臨床或進口。
7.Umbralisib（TGR-1202）
Umbralisib是新一代磷脂醯肌醇3-激酶（PI3K）δ亞型的高效特異性抑制劑，能在納摩爾水平選擇性抑制PI3Kδ。這是由TG Therapeutics公司開發的一款針對3種邊緣區淋巴瘤（MZL）患者的在研新藥，曾獲得美國FDA頒發的突破性療法認定。
今年初，umbralisib在一項2期臨床試驗中取得了可喜的成績。在難治性/復發性邊緣區淋巴瘤的治療中，38名受試者中有21名患者（55%）出現緩解，4名為完全緩解。剩下的17名患者中，有11名的病情得到了控制。兩者結合，這款療法的臨床獲益率（總體緩解加上病情穩定）高達84%，達到一年無進展生存的患者比例也有71%。目前，這款在研產品尚未在中國申報臨床或進口。
除了上述7款產品外，另外幾款對PI3Kδ有抑制作用的創新產品也值得關注，包括AMG-319、Seletalisib和Tenalisib等。這些在研產品大多數針對血液腫瘤，這主要與PI3Kδ在多種血液惡性腫瘤中扮演重要角色有關。隨著更多公司將研發投入到這一靶點的臨床開發中，未來將會有更多安全、有效的PI3Kδ抑制劑被開發出來並應用於臨床患者治療中。預祝這些產品能旗開得勝。
參考資料：
[1]AACR: TG Therapeutics' umbralisib shrinks tumors in 52% of lymphoma patients. Retrieved April 1, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/biotech/aacr-tg-therapeutics-umbralisib-shrinks-tumors-52-lymphoma-patients
[2]Pharming Acquires Exclusive License to CDZ173, a Late Stage Drug for the Treatment of APDS. Retrieved Aug 14, 2019, from https://www.prnewswire.co.uk/news-releases/pharming-acquires-exclusive-license-to-cdz173-a-late-stage-drug-for-the-treatment-of-apds-852569526.html
[3]Verastem Oncology Receives FDA Approval of COPIKTRA (duvelisib) Capsules. Retrieved September 24, 2018, from http://investor.verastem.com/phoenix.zhtml?c=250749&p=irol-newsArticle&ID=2368647
[4]國產PI3Kδ抑制劑！和黃醫藥啟動HMPL-689國際性I/Ib期臨床，治療晚期復發或難治淋巴瘤！. Retrieved Sep 5, 2019, from http://news.bioon.com/article/6743305.html