炎症性腸病（IBD）是一類腸道慢性非特異性炎症性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。近年來我國IBD發病率呈上升趨勢，IBD患者臨床表現除腹痛、腹瀉、黏液膿血便等消化道症狀外，腸外表現（EIMs）並不少見。既往文獻［1-3］顯示6%~47%的IBD患者可出現EIMs。新近研究［4-5］顯示，CD和UC患者EIMs發生率分別為31%和43%。膽系疾病是IBD腸外表現之一，主要包括原發性硬化性膽管炎（PSC）、IgG4相關性硬化性膽管炎（IgG4-SC）、原發性膽汁性膽管炎（PBC）、膽石症等。不同的膽系疾病有效治療策略及預後有所不同，因此臨床醫師熟悉IBD患者膽系疾病的診治策略是十分重要的。
1 IBD合併膽系疾病的概況
IBD患者易合併膽石症，與PSC易共患，合併IgG4-SC或PBC偶見報導。IBD合併膽系疾病患者的肝膽系統臨床症狀通常不典型，差異較大，有些患者需做相關篩查才能發現；並且是否存在膽系疾病，以及膽系疾病的輕重還可能影響IBD患者臨床緩解、治療方案和預後，因此臨床醫師應結合病史注意在IBD患者中篩查膽系疾病。
2 IBD合併PSC
2.1 臨床表現
PSC與IBD常合併存在。西方人群中60%~ 80%的PSC患者合併IBD（UC為主），亞洲人群中PSC患者合併IBD者相對較低，日本為34%，新加坡為20%，而IBD患者約8%在病程中合併PSC［6］。既往研究中前者報導較多，本文中著重描述前者。新近兩項人群研究［7-8］顯示IBD合併PSC與單純IBD患者比較，IBD診斷年齡更早，男性多見；IBD合併PSC患者中約70%為UC，74%~81%患者先診斷IBD而後確診PSC，兩者診斷中位間隔時間為5~10年，而PSC患者確診IBD的間隔時間更短，中位間隔時間約2年，推測可能與IBD患者PSC症狀輕微而未被發現或IBD患者PSC病程進展緩慢有關。
PSC合併IBD患者腸道表現與典型IBD不同，PSC合併IBD患者多為無症狀緩解期，病變特徵包括右側結腸炎為主，全結腸受累、直腸豁免和倒灌性迴腸炎［9］。Meta分析［10］顯示，PSC合併IBD患者中，全結腸炎發生率為35%~ 95%（單純IBD患者為25%~ 62%），直腸豁免發生率為6%~66%（單純IBD患者為2%~25%）；5%~43%的PSC合併UC患者出現倒灌性迴腸炎（單純UC患者為3%~24%）；PSC合併CD與典型CD患者也有所不同，IBD合併CD患者中37%~82%累及結腸，22%~58%同時累及結腸和迴腸，單獨累及迴腸少見，腸腔狹窄及腸漏也較少見。PSC合併IBD患者腸道組織學炎症較輕，右側結腸炎症最重，而遠端結腸較輕［10］。結腸炎鏡下特點為慢性活動性輕度結腸炎，組織結構紊亂、固有層增厚，可見嗜酸性粒細胞等炎性細胞浸潤；偶見隱窩炎，隱窩膿腫不常見，未見重度黏膜糜爛或潰瘍。近年研究［11］顯示PSC合併IBD患者結腸鏡下表現正常，仍可能存在組織學炎症，未來研究應注意觀察PSC合併IBD患者腸道組織學表現，尤其對於直腸豁免或倒灌性迴腸炎患者。
IBD合併PSC患者臨床表現則與單純PSC患者較為接近。IBD合併PSC患者起病隱匿，65%患者診斷時無症狀（單純PSC患者15%~ 50%可無症狀），常見臨床症狀為瘙癢、上腹疼痛、黃疸、乏力等［8］。IBD合併PSC患者生化檢查多為膽汁淤積相關生化指標升高，如ALP和GGT升高。值得注意的是，IBD合併PSC患者也可出現血清IgG4水平輕度升高，但多未達到IgG4-SC診斷標準，若血清IgG4明顯增高和（或）IgG4/IgG1比值增高，應考慮合併IgG4-SC［12］。目前PSC診斷尚無特異性自身抗體，IBD合併PSC患者可出現多種自身抗體陽性，包括抗中性粒細胞胞質抗體、抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗磷脂抗體、抗內皮細胞抗體等，但上述抗體效價較低，對PSC診斷價值較低。IBD患者疑診PSC應行磁共振胰膽管造影（MRCP）和（或）肝活組織檢查。IBD患者診斷PSC最常用檢查為MRCP（77%），其次為肝活組織檢查（29%）。PSC患者MRCP表現包括局限或瀰漫性膽管狹窄，其間膽管正常或繼發性輕度擴張，節段性分布等。既往研究［13］指出PSC合併IBD較單純PSC患者膽管病變多同時累及肝內外膽管組織（82% vs 46%），但近年研究［14］並未顯示出此趨勢，PSC合併IBD患者肝內外膽管同時受累發生率與單純PSC患者相近（46% vs 52%）。PSC肝臟病理表現包括膽道系統纖維化，累及整個肝內外膽道系統，肝內大膽管纖維化呈節段性分布，狹窄與擴張交替出現等。PSC合併UC患者較單純PSC患者組織學表現包括膽管周圍纖維化、膽管周圍炎症、匯管區水腫、膽汁淤積等均無明顯差異［15］。內鏡下逆行胰膽管造影（ERCP）為有創檢查，多用於排除膽管癌、膽石症等疾病或治療幹預。
2.2 治療
內鏡治療對膽管嚴重狹窄PSC患者有一定幫助，肝移植可使肝硬化失代償期PSC患者受益，目前國內外共識仍未提出有效的PSC治療藥物，探索有效治療藥物仍是至關重要的。
2.2.1 藥物治療
既往臨床使用的熊去氧膽酸（UDCA）目前已不推薦用於PSC常規治療，對於已服用UDCA患者可繼續使用，但應注意避免大劑量治療［16］。新型UDCA藥物，24-去甲熊去氧膽酸（norUDCA）在臨床Ⅱ期研究中顯示出一定的應用前景，PSC患者ALP明顯降低且呈劑量依賴性［17］。免疫抑制劑對PSC療效並不確定，目前也不推薦用於PSC治療［18］。抗生素目前暫不推薦用於PSC患者［16］。新近Meta分析［19］顯示萬古黴素可改善PSC患者的肝臟生化指標，但其療效仍需高質量臨床研究驗證。
2.2.2 內鏡治療
國內外共識對膽管嚴重狹窄PSC患者治療策略較為一致［16,18］。主膽管顯著狹窄、伴有明顯膽汁淤積和（或）以膽管炎為主要症狀的PSC患者，可行ERCP球囊擴張治療以緩解症狀。患者經球囊擴張後可予短期支架置入，但不建議長期放置。應用ERCP治療顯性狹窄的PSC患者，需對可疑狹窄進行活組織檢查以排除腫瘤。
2.2.3 肝移植
肝移植是終末期PSC患者唯一有效的治療方法。一般來說，PSC患者出現肝硬化和（或）門靜脈高壓併發症，經內科處理療效不佳，即可根據肝移植相關國際指南進行評估；PSC患者出現頑固性瘙癢症或復發性膽管炎，可提高肝移植優先等級［16］。
2.4 隨訪
2.4.1 結直腸癌（CRC）
UC患者CRC發病風險較正常人群高2.4倍［20］。IBD合併PSC較單純IBD患者CRC發病風險增高3~10倍［16,21］。我國共識［22］明確指出，起病8~10年的所有IBD患者均應行1次結腸鏡檢查明確病變範圍；如為蒙特婁分型E3型，則此後隔年行結腸鏡複查，20年後每年行結腸鏡複查；如為E2型，則從起病15年開始隔年行結腸鏡複查；如為E1型，無需結腸鏡監測；若患者合併PSC，從PSC診斷確立開始每年行結腸鏡複查。國內外共識［18,23］推薦，確診PSC患者應行結腸鏡及活組織檢查評估結腸炎情況，若合併IBD者，建議每年複查結腸鏡;無結腸炎表現者，每3~5年複查1次。
2.4.2 膽管癌（CCA）
Meta分析［24］顯示UC和CD患者較一般人群CCA發病風險增高（RR=2.69、3.40）。近年研究［7,25］顯示IBD合併PSC較單純IBD患者CCA發病風險增加55~190倍；同時UC也是PSC患者CCA發病風險增加的重要危險因素［26］。IBD合併PSC致癌風險增加的機制尚不明確，推測與IBD和PSC之間共同的遺傳或免疫致病機制有關［8］。目前IBD合併PSC患者尚缺乏CCA篩查共識意見，美國胃腸病學會建議所有PSC患者，尤其是PSC確診1年內、合併UC患者和老年確診者，每6～12個月行超聲或CT、MRI和（或）CA19-9檢查篩查CCA［26］。
2.5 IBD合併小膽管PSC
5%~10%的PSC患者表現為孤立的小膽管病變稱為小膽管PSC。IBD患者診斷小膽管PSC時病情多較輕，但IBD似不影響小膽管PSC患者預後［27］。由於小膽管PSC的治療效果及預後均優於大膽管PSC，IBD患者疑診PSC時應注意鑑別。IBD患者臨床症狀及肝臟生化指標提示膽汁淤積，但影像學表現正常，應考慮合併小膽管PSC，行肝活組織檢查。目前小膽管PSC無有效治療藥物，有研究［27］顯示UDCA可改善患者肝臟生化治療，但對疾病進展為大膽管PSC、肝移植及死亡風險等無明顯影響。小膽管PSC較大膽管PSC預後較好，單純小膽管PSC進展為CCA風險罕見，但有23%的患者日後會緩慢進展為大膽管PSC，平均時間為7.4年［28］。
3 IBD合併膽石症
CD患者膽石症患病率為11%~34%，膽囊結石、膽總管結石和肝內膽管結石發病風險均增高；而UC患者膽石症患病率為5%~10%，與一般人群患病率相近，且僅有膽囊結石發病風險增高［29-30］。IBD患者易合併膽石症的機制尚未完全闡明，可能與以下機制有關：病變累及迴腸或迴腸切除後，膽汁酸腸肝循環失衡，膽汁中膽固醇過飽和；膽汁酸代謝異常；膽囊排空能力降低等促進結石形成［29］。膽石症的典型症狀為右上腹疼痛、發熱、噁心和(或)嘔吐等，但臨床中多數患者症狀不典型，需行腹部超聲檢查。若臨床高度懷疑膽石症而腹部超聲陰性者，應行CT或MRI檢查進一步明確診斷。有症狀膽囊結石患者首選膽囊切除術治療；無症狀患者不建議預防性膽囊切除術。口服UDCA對膽囊功能正常的Ｘ線檢查陰性膽固醇結石患者有較好的溶石作用［31］。膽總管結石患者由於膽管炎或其他併發症風險較高，建議行內鏡下十二指腸乳頭括約肌切開術取石。肝內膽管結石患者若無其他肝臟疾病，無症狀患者只需定期隨訪，有症狀患者應採取多學科綜合治療策略。
4 IBD合併IgG4-SC
IBD合併IgG-SC罕見，僅有個案報導UC合併IgG-SC［32］。IgG4-SC主要表現為梗阻性黃疸，常合併其他IgG4相關疾病，如自身免疫性胰腺炎、IgG4相關的淚腺炎或IgG4相關的腹膜後纖維化等。50%~80%的IgG4-SC患者血清IgG4水平升高，應注意9%~15%的PSC患者血清IgG4亦輕度增高，英國胃腸病學會［16］明確指出血清IgG4升高支持臨床疑似診斷，但不建議依賴其鑑別診斷IgG4-SC與PSC。影像學對兩者鑑別診斷價值有限。疑診IgG4-SC患者應行肝活組織檢查，IgG4-SC組織學表現為：IgG4陽性淋巴漿細胞浸潤、輪輻狀纖維化、閉塞性靜脈；每高倍視野IgG4陽性漿細胞＞10個等［33］。雖然PSC患者也可出現IgG4陽性淋巴漿細胞浸潤，但浸潤程度很少達到每高倍鏡10個陽性細胞。IgG4-SC患者對激素治療敏感，預後相對較好，CCA風險低。激素治療療效主要通過臨床表現好轉（如黃疸、肝臟生化指標等）和影像學表現改善進行評估。
5 IBD合併PBC
IBD合併PBC罕見，偶有散發病例報導兩者合併存在，多見於UC［34］。UC患者PBC的患病率約為一般人群的30倍［35］。單純PBC多為老年女性，而IBD合併PSC更多見於年輕男性；伴PBC的UC患者腸道病變多較輕, 結腸炎也較為局限，如僅為直腸炎［35］。PBC患者早期症狀不明顯，最常見症狀為乏力和瘙癢，病程後期可出現膽汁淤積和自身免疫性疾病相關的臨床表現。排除其他肝病病因後，符合以下三條標準中兩條時，可診斷PBC［36］：（1）基於ALP升高的膽汁淤積指標；（2）抗線粒體抗體陽性，或抗線粒體抗體陰性時其他PBC特異性自身抗體陽性；（3）組織學提示非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管損傷。UDCA是推薦用於各期PBC患者的一線藥物，可改善患者生化指標，提高生存率。所有PBC患者在接受UDCA治療1年後，均需檢測生化指標評估治療應答情況。對UDCA應答欠佳的患者可考慮UDCA聯合奧貝膽酸或貝特類藥物作為二線治療，藥物長期療效仍有待研究。免疫抑制劑對PBC的療效尚不確定。終末期PBC患者推薦進行肝移植治療。
6 總結
綜上所述，IBD患者易合併膽石症，與PSC易共患，合併IgG4-SC或PBC偶見報導。患者臨床表現不典型，明確診斷也較為困難。因此，IBD合併膽系疾病的診斷和治療需要臨床醫生觀察肝膽表現、仔細鑑別相關疾病，從而為患者及時提供恰當的治療及隨訪策略，提高患者預後情況。
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引證本文：劉芸, 劉玉蘭. 炎症性腸病合併膽系疾病的診治策略[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2020, 36(7): 1450-1453.
本文編輯：王瑩
公眾號編輯：邢翔宇