原研藥和仿製藥有什麼區別？為什麼仿製藥成本會低很多？醫生要給我開「仿製藥」，療效可靠嗎？
近期，在上海市肺科醫院主治醫師胡洋醫生的抖音號上發布的一段科普視頻也提出了這一問題：
今天癌度來和大家聊一聊藥物研發的那些事，一款新藥的出現可謂是「長路漫漫」，這就要從原研藥說起。
一
什麼是「原研藥」？什麼又是「仿製藥」？
原研藥，即指原創性的新藥，經過對成千上萬種化合物層層篩選和嚴格的臨床試驗才得以獲準上市。需要花費15年左右的研發時間和數億美元，通常大型跨國製藥企業才有能力研製。
進口原研藥受專利保護，當專利到期之後，其他公司就可以申請製造並銷售這類藥（仿製藥），因此「仿製藥」與「原研藥」其實具有相同的活性成分，相同的規格，相同的給藥途徑，而且與「原研藥」有相同的通用名。
仿製藥僅複製原研藥的主要分子結構，省時省資省力，研發成本低，所以價格上一般會比「原研藥」便宜許多。「仿製藥」是與「原研藥」一樣要經過審批，是法律認可的藥品。
以肺癌靶向藥吉非替尼為例，2004年底全球首個肺癌靶向藥進口原研吉非替尼在國內獲批，作為治療既往接受過化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的靶向藥，該藥在2016年專利到期。
二
仿製藥和原研藥的4大區別
原研藥和仿製藥的應用問題一直困擾著醫生和患者，療效和長期安全性，仍是廣大醫生和患者所共同關注的話題。應該說由於仿製藥的活性成分與原研藥相同，故原則上療效也應該是一樣的。
但是，很多原研藥雖然活性成分的專利過期了，然而其製作工藝專利可能並沒有過期，因此國內很多廠家可以使用活性成分卻不能使用相應的製造方法，除此之外，還有其他因素導致仿製藥在藥物的有效性上可能會打折扣。具體來說主要有以下幾個方面的原因：
01
藥物臨床試驗
原研藥需要經歷4期臨床試驗。其中，I期臨床試驗在動物上進行，II期、III期都在患者人群中進行，上市後還要進行IV期臨床試驗。這整個流程往往要耗時十餘年時間，涉及數千名患者，才能全面地考察一種新藥的有效性和安全性。
仿製藥則只需要進行一個規模較小的「生物等效性試驗」，考察它和對應原研藥的吸收速度、程度，只要為原研藥的80%—125%即可假設其與原研藥療效相同；試驗人群也大多為年輕的健康人群，而非病人。
圖片來源：攝圖網
02
生產工藝
不同晶型的同一藥物在溶解度、溶出速率、熔點、密度、硬度、外觀以及生物有效性等方面有顯著差異，從而影響藥物的穩定性、生物利用度及療效的發揮。因此有的原研藥可以三年有效期，可以常溫保存，同樣的仿製藥可能只能低溫保存，有效期兩年，在這裡面就是晶型的穩定性起的作用，不同的生產工藝也會導致藥效起伏很大，穩定性差異很大。
03
輔料
藥用輔料在相當程度上決定了藥物製劑的質量。不同劑型對輔料的要求不同，因而需要符合各種要求的優質輔料。雖然我國近年來對藥用輔料的研製、生產和推廣做了大量工作，對製劑工業發展起了很大作用。但在品種上，規格上還比較少，質量還欠穩定，尚需進一步開發研究，並完善質量標準以滿足藥物製劑生產的需要。
04
雜質
藥物生產過程中不可避免地含有一定的雜質，而且會對藥的療效、副作用等產生影響。例如，青黴素的生產，在培養青黴菌的過程中需要加入大量營養物質，就會難免引入很多雜質，最後必須想辦法分離。而分離工藝的改進是很困難的，到最後可能一個百分點純度的提高，就需要幾千萬、上億的投入。（來自健康時報，孫忠實，原國家藥監局藥品評價中心專家。）
三
原研藥漫長的研發過程
很多覓友也許會問，仿製藥價格低效果也不會差很多，為什麼不早點允許生產呢？
這就要考慮到藥物研發的宏觀經濟層面了。研製新藥往往需要大量的人力、物力，如果原研藥廠商利益得不到維護，他們就會失去研發動力，新藥的研發也將停滯，最終反而會損壞病人利益。
原研藥上市一般要經過以下階段：
1.立項：4個月以上
這期間要對新發現的藥品實體進行一系列市場調研工作來確定研發品種或治療某類疾病藥物上市後的市場潛力，從而選擇適合本企業的品種。
2.臨床前研究：9-24個月
這一階段的研究主要是在實驗室或動物身上進行的，以評估藥物的藥理作用，確定開發方案等。
3.臨床研究申請：大於1年
填寫《藥品註冊申請表》並向藥品監督管理部門進行申報，審查會非常嚴格，不符合的項目可能在申請階段就會被叫停。
4.臨床研究：3-5年不等
這時才真正進入了新藥研發的萬裡長徵，分別進行I、II、III、IV 期臨床試驗。
I期初步臨床藥理學評價及人體安全性評價並確定劑量；
II期對治療作用做初步評價以確定臨床給藥方案；
III期確證治療作用和安全性；
IV期，新藥上市後進行的應用研究並確定副作用。
5.監管審批
這一階段的主要目標是為藥品上市進行註冊申報。美國向 FDA 申請，歐洲的審批單位是 EMA，中國則向國家藥品監督管理局（NMPA）申請。
6.新藥上市並接受監督
新藥生產申請獲批後，就可以進行試生產，新藥生產場所往往需要獲得藥監局的審批，符合生產質量與銷售管理規範才可以申報物價上市並進行銷售。在上市後會進入新藥監測期，在這期間，有些藥品還會要求進行臨床IV期試驗。
以第一代肺癌原研靶向藥吉非替尼為例，我們來看看原研藥物的上市之路。1980 年代，隨著分子生物學不斷發展，人們發現肺癌患者的 EGFR 信號通路存在激活現象。沿著基於靶點的研發思路，針對該蛋白開發出小分子藥物吉非替尼，於 2002 年在日本獲批上市。2003年，FDA正式批准原研吉非替尼在美國上市。
而在中國上市之前，進口原研吉非替尼已在超過30個國家和地區上市。
進口原研吉非替尼在中國的臨床試驗開始於2003年11月，於2004年8月份完成。
2004年底，進口原研吉非替尼在中國正式獲批上市。
四
政策支持，讓進口原研靶向藥物比「感冒藥」還便宜
進口原研藥價格之高，讓不少癌症患者望而卻步，令人欣慰的是，近幾年國家政策的完善，讓「價格」不再成為患者抗癌路上的「攔路虎」，可及性大大提升。
2018年10月10日，國家醫保局文件《關於將17種抗癌藥納入國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄乙類範圍的通知》在中國政府網正式掛網。有17種抗癌藥納入醫保報銷目錄，大部分進口藥品談判後的支付標準低於周邊國家或地區市場價格，其中就包括進口原研吉非替尼等肺癌靶向藥物。
今年上半年，「4+7」帶量採購政策在 11個試點相繼開展實施，通過「打包」11個試點城市的採購量，實施帶量採購，按照談判25個中選藥品平均降幅52%，最大降幅超過90%，降價效應顯著。
中選的25個品種裡，有3個為原研藥，進口吉非替尼是唯一一款中標的進口原研肺癌靶向藥，試點城市價格由2280元降到了547元，降幅達76%，經醫保報銷後每盒只要二三百元，這意味著11個試點城市的百姓可以顯著減輕費用負擔。隨著「4+7」帶量採購政策在全國擴面下沉，將會有更多的患者可以用得上降價後的進口原研吉非替尼。
11月28日，2019年國家醫保談判藥品名單正式發布，22個抗癌藥被納入國家醫保，藥物價格平均降幅為65%！一輪又一輪的國家政策紅利持續為患者「減負」，惠及越來越多的患者。
不管是原研藥還是仿製藥，對於癌症患者來說，能有適合自己的病情的一款藥物是最幸運的事情。
文章來源：覓健
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參考資料：
1. 國家藥品監督管理局官網
2. 新華網《除了大幅降價，靶向抗癌藥問題還有什麼值得關注？》
.http://www.xinhuanet.com/politics/2019-04/16/c_1124373553.htm
3. 虎嗅網《生命賭局：藥物研發的冒險歷程》
https://www.huxiu.com/article/269169.html
4. 中國仿製藥的發展現狀分析
https://www.lexology.com/library/detail.aspx?g=3fa29251-5a59-43b5-b771-6a4105aa65b7
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