2019年新藥研發市場熱點不斷，多款新機制新特點的藥物上市，傳統化學小分子藥物依然主流。美國FDA的藥物評估與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）在2019年共批准了48種新藥，其中包括診斷試劑、靶向藥物，新靶點的抗生素等。雖然與2018年的59種相比有所下降，但依然是過去25年來批准排名前三多的一年。
1993-2019年FDA批准的新分子實體（NMEs）和生物製劑許可證申請（BLAs）
序號
商品名
通用名
靶點
審批類型
研發企業
適應症
1
Jeuveau
PrabotulinumtoxinA
乙醯膽鹼釋放抑制劑和神經肌肉阻滯劑
S
Evolus
皺眉紋
2
Cablivi
Caplacizumab
vWF納米抗體藥
P,O
賽諾菲
紫癜
3
Egaten
Triclabendazole
驅蟲劑
P,O
諾華
片吸蟲病
4
Zulresso
Brexanolone
GABAA受體正向調節劑
P,B
Sage Therapeutics
產後抑鬱症
5
Sunosi
Solriamfetol
多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑
S,O
Jazz
過度嗜睡
6
Mayzent
Siponimod
S1P受體調節劑
S
諾華
多發性硬化症
7
Evenity
Romosozumab
硬骨素抑制劑
S
安進
骨質疏鬆
8
Balversa
Erdafitinib
FGFR抑制劑
P,B,A
楊森
膀胱癌
9
Skyrizi
Risankizumab
IL-23拮抗劑
S
艾伯維
銀屑病
10
Vyndaqel
Tafamidis
TTR穩定劑
P,O,B
輝瑞
心肌病
11
Piqray
Alpelisib
PI3K抑制劑
P
諾華
乳腺癌
12
Polivy
Polatuzumab vedotin
CD79b抗體偶聯藥物
P,O,B,A
羅氏
淋巴瘤
13
Vyleesi
Bremelanotide
黑素皮質素受體激動劑
S
Amag
女性性慾減退
14
Xpovio
Selinexor
XPO1抑制劑
P,O,A
Karyopharm
Therapeutics
多發性骨髓瘤
15
Recarbrio
Cilastatin; imipenem;
relebactam
腎脫氫肽酶抑制劑，青黴烯抗菌藥，β內醯胺酶抑制劑
P
默沙東
尿路感染
16
Accrufer
Ferric maltol
鐵替代產品
S
Shield Therapeutics
缺鐵性貧血
17
Nubeqa
Darolutamide
雄激素受體抑制劑
P
拜耳
前列腺癌
18
Turalio
Pexidartinib
CSF1R,KIT和FLT3抑制劑
P,O,B
第一三共
腱鞘骨巨細胞瘤
19
Wakix
Pitolisant
H3受體拮抗劑
P,O
Harmony
日間嗜睡
20
Pretomanid
Pretomanid
抗結核分支桿菌
P,O
Pfizer/Mylan
結核
21
Rozlytrek
Entrectinib
TRKA,TRKB,TRKC,ROS1和ALK抑制劑
P,O,B,A
羅氏
實體瘤與非小細胞肺癌
22
Rinvoq
Upadacitinib
JAK抑制劑
S
艾伯維
類風溼關節炎
23
Inrebic
Fedratinib
JAK2和FLT3抑制劑
P,O
新基
骨髓纖維化
24
Xenleta
Lefamulin
側耳素類抗生素
P
Nabriva
獲得性細菌肺炎
25
Gallium dotatoc Ga-68
Gallium dotatoc Ga-68
放射診斷
S,O
UIHC PET Imaging Center
內分泌腫瘤
26
Nourianz
Istradefylline
腺苷受體拮抗劑
S
協和麒麟
帕金森
27
Ibsrela
Tenapanor
NHE3抑制劑
S
Ardelyx
腸易激症候群
28
Aklief
Trifarotene
維甲酸受體激動劑
S
高德美
痤瘡
29
Beovu
Brolucizumab
VEGF抑制劑
S
諾華
黃斑變性
30
Scenesse
Afamelanotide
MC1R激動劑
P,O
Clinuvel
卟啉病
31
Fluorodopa F18
Fluorodopa F18
放射診斷
S
Feinstein
診斷帕金森
32
Reyvow
Lasmiditan
5HT1F受體激動劑
S
禮來
偏頭痛
33
Trikafta
Tezacaftor, elexacaftor, ivacaftor
兩個CFTR校正因子和一個CFTR增強因子
P,O,B
Vertex
囊性纖維化
34
ExEm Foam
Air polymer- type A
造影劑
S
Giskit
評估輸卵管功能
35
Reblozyl
Luspatercept
紅細胞成熟劑
P,O
新基
地中海貧血
36
Fetroja
Cefiderocol
頭孢類抗生素
P
鹽野義
尿路感染
37
Brukinsa
Zanubrutinib
BTK抑制劑
P,O,B,A
百濟神州
套細胞淋巴瘤
38
Adakveo
Crizanlizumab
P選擇素阻滯劑
P,O,B
諾華
細菌性肺炎
39
Givlaari
Givosiran
ALAS1導向的siRNA
P,O,B
Alnylam
卟啉病
40
Xcopri
Cenobamate
未知
S
SK Life Science
癲癇
41
Oxbryta
Voxelotor
血紅蛋白S聚合抑制劑
P,O,B,A
Global Blood
Therapeutics
鐮狀細胞貧血症
42
Vyondys 53
Golodirsen
外顯子53跳躍
P,O,A
Sarepta
杜氏肌營養不良
43
Padcev
Enfortumab vedotin
連接蛋白-4抗體偶聯藥物
P,B,A
Astellas
尿路上皮癌
44
Tissueblue
Brilliant Blue G
染色劑
P,O
Dutch Ophthalmic
Research
眼科手術
45
Dayvigo
Lemborexant
食慾素受體拮抗劑
S
衛材
失眠
46
Enhertu
Trastuzumab deruxtecan
HER2抗體偶聯藥物
P,B,A
Daiichi Sankyo/
AstraZeneca
轉移性乳腺癌
47
Caplyta
Lumateperone
血清素5-HT2A受體拮抗劑
S
Intra- Cellular
Therapies
精神分裂
48
Ubrelvy
Ubrogepant
CGRP受體拮抗劑
S
艾爾建
偏頭痛
P：優先評審；O：孤兒藥；A：加速批准；B：突破性藥物
序號
商品名
靶點
研發企業
適應症
49
Jynneos
改良的安卡拉痘苗
Bavarian Nordic
預防天花和猴痘
50
Zolgensma
利用腺相關病毒9型載體（AAV9）遞送運動神經元存活基因（SMN）
諾華
脊髓型肌萎縮
51
Dengvaxia
登革熱四價疫苗
賽諾菲
預防登革熱
52
Esperoct
長效化的先天性凝血VIII
諾和諾德
A型血友病
53
Ervebo
減毒活疫苗
默沙東
預防伊波拉
2019年FDA的生物製品評估與研究中心（CDER）批准的BLAs
CDER近年來應用多種特殊資格認定方法加快新藥研發和審批。這些方法包括：快速通道（FastTrack）、優先審評（Priority Review）、突破性療法（Breakthrough）、加速批准（Accelerated Approval）和孤兒藥（Orghan）。2019年CDER授予審批藥物特殊資格認定的數量與往年基本保持一致，共批准了28種（58%）優先審評的藥物，21種（44%）孤兒藥，13種（27%）突破性藥物和9種（19%）加速批准藥物。
CDER批准的特殊資格認定藥物趨勢
從疾病來看，腫瘤仍然是新藥產出的最大領域，佔到了批准數量的23%（11種）。神經類藥物表現突出，獲得了9項（19%）批准。非腫瘤的血液病同樣有很大進步，有6種（13%）藥物通過審批。傳染病藥物的批准數量則出現下降，只獲得了5項（10%）批准，代謝和內分泌藥物更是顆粒無收。
CDER批准新藥的疾病領域
雖然今年藥物批准的數量相較於往年下降，但藥物的形式有了一些讓人眼前一亮的發展。比如今年首次批准了1種納米抗體藥物和3種抗體偶聯藥物。首個創新治療模式的藥物從研發到上市要打通監管的層層「關卡」，能在這種嚴格要求下進入市場，至少證明了這種新穎的治療概念的可行性。
2019年CDER所批准新藥的形式
2019年獲批藥物的市場前景也足夠讓資本市場樂觀，這些藥物中有5種產品被預測每年的銷售額在30億美元以上。其中最引人注目是Vertex製藥公司用於治療囊性纖維化的Trikafta。Trikafta由ivacaftor，tezacaftor和elexaftor三種藥物組成，可以減輕編碼CFTR基因的致病突變的影響。FDA於2012年首次批准ivacaftor，2018年批准tezacaftor，但elexaftor之前從未獲得批准。Trikafta的獲批基本預示著Vertex公司對囊性纖維化這一市場的完全佔領。分析師預測，到2025年底，這一複合藥物的全球年平均銷售額將達到45億美元。而且該公司已經開始利用其在囊性纖維化市場的收益優勢，正努力將藥物拓展到其他適應症。有趣的是，Vertex在2016年才首次開發出elexaftor，僅僅比Trikafta的上市早了3.5年。
序號
商品名
研發企業
適應症
預期每年銷售額（截止到2025年底）
33
Trikafta
Vertex
囊性纖維化
45億美元
9
Skyrizi
艾伯維
銀屑病
41億美元
Oral semaglutide
諾和諾德
2型糖尿病
38億美元
22
Rinvoq
艾伯維
類風溼關節炎
36億美元
50
Zolgensma
諾華
脊髓型肌萎縮
29億美元
10
Vyndaqel
輝瑞
心肌病
17億美元
29
Beovu
諾華
黃斑變性
16億美元
41
Oxbryta
Global Blood
Therapeutics
鐮狀細胞貧血症
15億美元
Esketamine
Johnson & Johnson
抑鬱症
15億美元
12
Polivy
羅氏
淋巴瘤
12億美元
2019年FDA批准藥物中具有巨大市場潛力的部分藥物（包括新劑型）
2019年FDA審核的候選藥中有一些收到了完整答覆函（CRL），雖然這些藥物的現有形式在2019年的申請中失敗，但也許經過適當的資料補充後有希望重新出現在2020年FDA的審評隊列中。
序號
通用名
研發企業
靶點
適應症
狀態
1
Sacituzumab govitecan
Immunomedics
TROP2抗體偶聯物
乳腺癌
已重新提交
2
ALKS 5461
Alkermes
阿片受體kappa亞型拮抗劑聯合mu亞型拮抗劑
抑鬱症
暫停
3
Iclaprim (IV)
Motif Bio
細菌二氫葉酸抑制劑
急性細菌性皮膚感染
需要III期臨床數據
4
Sotagliflozin
Lexicon Pharmaceuticals
SGLT1/2雙抑制劑
1型糖尿病
預計會有上訴
5
Quizartinib
第一三共
FLT3,PDGFR和KIT抑制劑
急性骨髓性白血病
未披露
6
RVT-802
Enzyvant Therapeutics
酶替代療法
先天性無胸腺症
未披露
7
Cabotegravir and rilpivirine
ViiV Healthcare
非核苷逆轉錄酶抑制劑聯合整合酶鏈轉移抑制劑
HIV
未披露
2019年收到FDA完整答覆函（CRL）的部分藥物
2020年對於醫藥行業也預期是個批准大年，已經有多個新穎的，有前途的候選藥物處於FDA的審評中。AImmune Treateutics的Palforzia和DBV Technologies的Viaskin Peanut均為治療花生過敏的花生蛋白療法。葛蘭素史克的抗體偶聯物BelantamabMafodotin和百時美施貴寶的CAR-T療法IdecabtageneVicleucel同為B細胞成熟抗原（BCMA）靶向療法的競爭者，則可能均在2020年獲得批准。Intercept製藥公司的Ocaliva有希望成為首個上市的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治療藥物。而Biogen的β澱粉樣蛋白單抗Aducanumab更是被市場所矚目，如果Aducanumab最終獲批，不但有望造福上千萬阿爾茨海默病患者，還可能為曾經被「宣判死刑」的「澱粉樣蛋白假說」帶來新生。
序號
通用名
研發企業
靶點
適應症
預期FDA決定時間
1
Palforzia
Aimmune Therapeutics
花生蛋白
花生過敏
2020.1
2
Avapritinib
Blueprint Medicines
PDGFRα-D816V抑制劑
胃腸道間質瘤
2020.2
3
Risdiplam
羅氏
運動神經元存活基因2（SMN2）剪接修飾劑
脊髓型肌萎縮症
2020.5
4
Ozanimod
新基
S1P受體調節劑
多發性硬化症
2020.3
5
Selumetinib
阿斯利康/默沙東
MEK抑制劑
神經纖維瘤
2020第二季度
6
Satralizumab
羅氏
IL-6受體抗體
視神經脊髓炎譜系障礙
2020第二季度
7
Sacituzumab govitecan
Immunomedics
TROP2抗體偶聯物
乳腺癌
2020.6（第二次審查）
8
Ocaliva
Intercept
FXR激動劑
非酒精性脂肪性肝炎
2020.6
9
Viaskin Peanut
DBV Technologies
花生蛋白
花生過敏
2020.8
10
Belantamab mafodotin
葛蘭素史克
BCMA抗體偶聯物
多發性骨髓瘤
2020.8
11
Lisocabtagene maraleucel
新基
抗CD19的CAR-T細胞療法
B細胞淋巴瘤
2020.8
12
Valoctocogene roxaparvovec
BioMarin
利用腺相關病毒5型載體（AAV5）遞送凝血因子VIII
A型血友病
2020.8
13
Evinacumab
Regeneron
ANGPTL3抗體
純合子家族性高膽固醇血症
14
Idecabtagene vicleucel
百時美施貴寶
抗BCMA的CAR-T細胞療法
多發性骨髓瘤
15
Lumasiran
Alnylam
HAO1基因的RNAi療法
高草酸尿症
16
Aducanumab
Biogen
Β樣澱粉樣蛋白抗體
阿爾茲海默症
2020年有希望獲得批准的部分候選藥物
綜上所述，2019年上市藥物的關鍵詞在於「新」：
例如第一款基於AAV載體全身性遞送轉基因的基因療法——諾華的Zolgensma，它的上市標誌著基於AAV載體的基因療法技術在安全性、耐受性和特異性上又做出了新的突破。
首次使用基於GalNAc修飾的RNAi療法製造技術——Givosiran公司的Givlaari。RNAi療法治療多種疾病的潛力早就為醫藥行業所認可，但是如何保持RNAi在遞送過程中的穩定性一直是業界面對的挑戰。之前Alynlam公司的Onpatttro使用脂質納米顆粒（LNP）遞送RNAi存在著較大的毒副作用，而Givosiran公司這項技術則可以顯著提高RNAi療法的穩定性並降低對肝臟的毒副作用。
首個獲得FDA批准的中國原研抗癌藥——百濟神州的Brukinsa，這一突破不但體現了中國醫藥公司在創新藥研發能力方面的進步，也是中國監管機構不斷改革改革，與國際標準接軌的成果。
唯一獲得FDA批准用於治療片形吸蟲病的藥物——諾華的Egaten。自2005年以來，諾華一直向WHO捐贈Egaten，已經幫助治療了30多個國家中的200萬片形吸蟲病患者。FDA今年的批准使人類在消滅這一疾病的方向又前進了一大步。
全球首個也是唯一一個專門被批准治療產後抑鬱症（PPD）的藥物——Sage Therapeutics公司的Zulresso。PPD是孕產婦產後自殺的首要原因，也是分娩最常見的醫學併發症。在Zulresso之前，尚無獲批專門治療PPD的藥物。Zulresso的上市將造福PDD孕產婦群體並解決這一領域顯著存在的醫療需求。
全球首款獲批上市的anti-sclerostin單克隆抗體藥物——安進的Evenity。這是美國市場首個也是唯一一個具有雙重作用的骨質疏鬆症新藥：既能增加骨形成，又能減少骨吸收，降低骨折風險。
首款針對轉移性膀胱癌的靶向療法——楊森的Balversa。當今時代的癌症治療越來越重視個性化治療和精準醫學，將癌症治療針對患者的特定基因突變或生物標誌物的能力正在成為標準，並且在新的疾病類型中取得了進展。Balversa是第一個針對轉移性膀胱癌患者的易感FGFR基因改變的個性化治療方式。
第一款由非盈利組織開發並且上市的肺結核新藥——TB Alliance的pretomanid。這是近40年來FDA批准的第三款抗肺結核新藥，也是第一個由非營利組織開發和註冊的藥物。Pretomanid曾獲優先審評、合格傳染病產品和孤兒藥資格。
近十年來美國FDA批准的首個骨髓纖維化新藥——新基的Inrebic。在這之前，生物製藥公司Incyte的JAK抑制劑ruxolitinib／Jakafi是全球唯一一種被批准用於治療骨髓纖維化的藥物，而Jakafi被FDA批准上市於2011年。
近二十年來FDA批准的第一款具有新作用機制的靜脈注射和口服抗生素——NabrivaTherapeutics公司的Xenleta。Xenleta的活性藥物成分為lefamulin，這是一種首創的、系統給藥的、半合成截短側耳素（pleuromutilin）抗生素，可抑制細菌蛋白質的合成，其結合具有高度的親和力和高度的特異性，並且發生在不同於其他抗生素類的分子位置。
二十年來FDA批准的首款急性偏頭痛治療藥物——禮來的Reyvow。Reyvow具有獨特的作用機制，是FDA批准的首個5-羥色胺（5-HT）1F受體激動劑類偏頭痛急性治療藥物。不同於CGRP受體拮抗劑藥物（Aimovig、Ajovy、Emgality），Reyvow不能用於偏頭痛預防，而是用於偏頭痛發作後的症狀緩解。
首個獲批治療尿路上皮癌（UC）的ADC藥物，也是首個獲批用於先前接受過含鉑化療和一種PD-1或PD-L1抑制劑的局部晚期或轉移性UC患者的藥物——ASTELLAS公司的Padcev。這是一種首創的（first-in-class）ADC藥物，靶向在膀胱癌中高度表達的一種細胞表面蛋白。該藥由靶向連接蛋白-4（Nectin-4）的人IgG1單克隆抗體enfortumab與細胞毒製劑MMAE（monomethyl auristatin E，單甲基奧瑞他汀E，一種微管破壞劑）偶聯而成。
FDA批准的第一款治療野生型或遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的澱粉樣變性引起的心肌病（AATR-CM）的藥物——輝瑞的Vyndaqel。ATTR-CM是一種罕見的、危及生命的疾病，其特徵是心臟內異常堆積稱為澱粉樣蛋白的錯摺疊蛋白，表現為限制性心肌病和進行性心力衰竭。此前，沒有治療ATTR-CM的批准藥物，唯一可用的選擇包括症狀處理，以及在極少數情況下進行心臟移植。
首個也是唯一一個被FDA 批准用於治療偏頭痛發作的口服降鈣素基因相關肽（CGRP）受體拮抗劑——艾爾建的Ubrelvy。現有很多偏頭痛治療藥物都會出現血管收縮的問題，而Ubrelvy通過阻斷CGRP與其受體的結合，以一種新的方式發揮作用，並不會引起血管收縮。
首個也是唯一一個獲FDA批准治療症狀性腱鞘巨細胞瘤（TGCT）的藥物——第一三共的Turalio。之前對TGCT的標準治療方法是手術切除治療方法。然而，對於復發，難治或瀰漫性TGCT患者來說，腫瘤可能纏繞在骨骼、肌腱、韌帶周圍，手術不但難於清除腫瘤，而且可能導致嚴重關節損傷和功能喪失。對於有些患者來說，他們可能會考慮截肢來緩解病痛。這款藥物的上市將大大減輕此類患者的痛苦。
參考文獻
Mullard, &Asher. (2013). 2012 fda drug approvals. Nature Reviews Drug Discovery, 12(2),87-90.
MullardA.(2020) 2019 FDA drug approvals. Nature Reviews Drug Discovery, 19(2):79-84