公元前319年，帝國攝政安提帕特去世。這引發了新一輪的戰爭，史稱第二次繼業者戰爭。
在這次較量中，幾方勢力相互纏鬥，形勢錯綜複雜。馬其頓名義上的國王之一——腓力三世在此次混戰中被殺害。不久，亞歷山大大帝的母親奧林匹亞絲亦被處死。通過一系列戰爭，安提帕特之子卡山德控制了傀儡帝王亞歷山大四世和馬其頓本土。安提柯則控制了帝國的亞洲部分。
公元前314年，因為忌憚安提柯的強大國力，埃及的託勒密、色雷斯的呂辛馬庫斯聯合馬其頓本土的卡山德，一起對抗安提柯。第三次繼業者戰爭爆發。
在這次長達四年的軍閥混戰中，亞歷山大四世連同他的母親一起被卡山德殺害。以腓力二世、亞歷山大大帝為代表的馬其頓阿吉德王朝終結。除此之外，塞琉古在兩方激戰正酣時漁翁得利，趁機奪取了波斯高原。在腹背受敵的情況下，安提柯不得不與各方議和。
在鞏固了對埃及的統治後，託勒密開始將自己的觸角伸向愛琴海和賽普勒斯一帶。公元前308年，安提柯派自己的兒子德米特裡帶領大軍向希臘進發。第四次繼業者戰爭爆發。
公元前307年，德米特裡成功的趕走了卡山德的勢力，佔據了希臘。公元前306年，安提柯和自己的兒子德米特裡同時稱王。見此情形，早就打算各自單幹的其他將領，如託勒密、塞琉古、呂辛馬庫斯、卡山德等人也相繼稱王。馬其頓帝國至此徹底被肢解。
看到安提柯父子的勢力再度崛起，卡山德號召其他幾家勢力組成統一陣線，共同對抗安提柯和德米特裡。卡山德和色雷斯的呂辛馬庫斯與安提柯父子的軍隊在小亞細亞北部纏鬥。卡山德和呂辛馬庫斯的兵力不濟，漸漸不支。在危急關頭，塞琉古率大軍增援卡山德一方。雙方在伊普蘇斯展開決戰。在三方聯軍的努力下，安提柯軍隊被擊敗，安提柯本人也在戰死沙場。安提柯的兒子德米特裡匆忙逃歸自己的大本營希臘。
此役過後，原本屬於安提柯的小亞細亞土地基本被塞琉古、呂辛馬庫斯兩人瓜分。
公元前298年，統治馬其頓的卡山德去世，他的兩個兒子安提帕特二世和亞歷山大五世就王位繼承問題發生爭鬥。此時，控制著希臘大部分地區的德米特裡趁機蠶食馬其頓的領土。
公元前294年，德米特裡攻入馬其頓都城，殺死了亞歷山大五世，安提帕特二世出逃後被呂辛馬庫斯抓住殺死。德米特裡除了原本佔據的希臘大部外，又成了馬其頓的國王。
其他幾方勢力不願看到德米特裡坐大，便一起對德米特裡發動進攻。託勒密、呂辛馬庫斯、塞琉古三面合圍，讓德米特裡難以招架，不斷損失領土和軍隊。在幾方包夾之下，德米特裡最終被塞琉古俘虜，並囚禁至死。
公元前281年，戰端再起，塞琉古在呂底亞殺死呂辛馬庫斯。但是很快，塞琉古又被託勒密的大兒子克勞諾斯謀殺。
克勞諾斯並沒有能高興太久，當時的蠻族凱爾特人從多瑙河南下入侵，殺死了克勞諾斯。安提柯二世率軍趕回，打敗了凱爾特人，奪回王位。希臘邦國摩羅西亞的國王皮洛士又將安提柯二世再次逐出馬其頓，自稱國王。
在徵服希臘城邦阿爾戈斯的戰鬥中，皮洛士意外被殺。至此，三大勢力範圍最終形成：託勒密二世統治下的埃及、南敘利亞及小亞部分地區；安條克一世統治的原馬其頓亞洲部分的塞琉古帝國；安提柯二世統治下的馬其頓和希臘部分地區。繼業者戰爭終於宣告結束。
馬其頓帝國與希臘有著極深的淵源，他們講希臘語，敬拜希臘的神，是希臘文化的學習者和傳播者。繼業者戰爭在讓輝煌燦爛的希臘文化得以快速擴散到了歐洲、亞洲和非洲，大大加快了人類文明的進程。