B肝在研新藥2項發現,鴨動物模型,降低肝腺病毒複製能力

近期，科學家發現一種新治療慢性B肝策略，即肽核酸（PNAs）和小分子非編碼RNA（包括小幹擾RNA）一類新的寡核苷酸。這項研究發現是由加彭利伯維爾醫學院細胞和分子遺傳學生物學系等研究人員發表在2020年12月21日的Pharmaceuticals上。

B肝在研新藥2項發現，鴨動物模型，降低肝腺病毒複製能力

Pharmaceuticals，是一個藥物化學和相關藥物科學的開放存取期刊（見下圖）。加彭是非洲中部國家，利伯維爾（Libreville）指的是加彭首都， 加彭第二大港口，研究人員均來自於加彭。研究人員認為，儘管目前已有有效預防性疫苗，但慢性B肝病毒感染仍然是全球問題。現有主要是2種治療慢性B肝方法，即聚乙二醇幹擾素α（IFN）-α和核苷（酸）類似物（NAs）。

這2種方法，都無法完全根除B肝病毒感染，並會產生不良反應。因此，開發新治療慢性B肝方法勢在必行。加彭研究人員主要描述了，PNAs和siRNAs對HBV的抗病毒作用。目前，PNAs已經在鴨動物模型中（DHBV）證明，具有降低肝腺病毒複製能力效果。有意思的是，還發現其他寡核苷酸，比如siRNAs可顯著抑制瞬時複製細胞培養中的HBV抗原表達。

並由於這些寡核苷酸，作為新型抗病毒藥物應用因其細胞內的生物利用度低而受到阻礙，研究人員還討論了它們與不同分子，比如細胞穿透肽（CPPs）偶聯的好處，這些分子被用作向細胞輸送治療劑的載體。眾所周知，慢性B肝病毒的持續感染主要是由於cccDNA（B肝病毒複製模板），在感染肝細胞內的持續存在，現有的聚乙二醇幹擾素a和核苷類似物（NUCs），只能將血清病毒載量降至無法檢測的水平。

但是，還無法完全根除B肝病毒複製模板cccDNA。當然，這些藥物的長期治療，還會增加經濟負擔，且伴有一定副作用。基於這些背景，慢性B肝感染的替代治療方案亟待開發。最近，研究人員發現的一類新寡核苷酸，例如肽核酸（PNA）和小的非編碼RNA（siRNAs），就是具有代表性的另一種可能作為替代治療B肝策略。

什麼是肽核酸（PNA）？

它其實是一類合成的DNA模擬物，其中糖磷酸主鏈被N-2-氨基乙基甘氨酸重複單元取代。PNAs能夠通過Watson-Crick鹼基配對與互補DNA或RNA序列進行高親和力和序列特異性的雜交。PNA在細胞中特別穩定，因為它們能夠抵抗核酸酶和蛋白酶的降解。基於這些優勢，使得PNAs分子有望成為治療HBV慢性感染的候選分子。

研究人員介紹，在我們以往的鴨B肝病毒（DHBV）感染模型中發現，靶向HBV信號ε的反義PNA，可以抑制兔網織紅細胞裂解物系統中的病毒逆轉錄。事實上，DHBV模型是評價新型抗HBV方法的參考。由於HBV的宿主範圍極窄，只感染人類和黑猩猩，因此密切相關的鴨B肝病毒模型，為研究藥物在體外、原代鴨肝細胞培養（PDH）和北京鴨體內的抗病毒潛力，提供了一個獨特的機會。

什麼是小幹擾RNA（siRNAs）？

它指的是長度為19-21個核苷酸的人工雙鏈rna。RNA幹擾，前期已有詳細科普，是當前開發用於治療慢性B肝的潛在策略，其主要是siRNA轉錄後，調控基因表達的內源性過程。由於這種方法，在調節mRNAs功能與穩定性方面的特殊作用，siRNA也已經成為治療包括慢性B肝病毒感染在內的病毒性疾病的一種有前途的替代治療方法。

這種方法是合成特異性，來靶向B肝病毒的siRNA，需要輸送到肝細胞來沉默病毒基因。事實上，儘管RNA幹擾是基因沉默的抑制非常有效機制，siRNA作為裸分子在細胞膜上的轉運是很差的。因此，CPPs已被廣泛用作體內外siRNAs的載體。簡單的講，Bénédicte Ndeboko、Serge Thierry Omouessi等研究人員近期在Pharmaceuticals發表了一項研究：

分別是反義PNAs和siRNAs，是抑制特異性HBV基因的兩種有前途的方法。

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