前段時間，《Gut》上發表了一篇胃癌相關文章，核心內容是：法國裡昂國際癌症研究機構（IARC）Melina arnold等的一項「預測至2035年胃癌發病趨勢的全球評估」研究顯示，預計未來總體的胃癌發病率將持續下降，並且在越來越多國家胃癌將變得「罕見」。研究中特別提到，雖然中國胃癌發病率在下降，但距離「罕見」仍相差很遠。究其原因，主要源於國人熱愛高鹽飲食、高濃度白酒、燒烤以及燻制食品，以及感染幽門螺桿菌。
藥渡諮詢郭雷團隊就胃癌的治療現狀及未來趨勢，做一個簡單的梳理，歡迎各位交流。
1
疾病特徵
胃癌是起源於胃黏膜上皮的惡性腫瘤，絕大多數為腺癌，多好發於胃竇部（約50%）。幽門螺桿菌感染、高齡、男性、飲食缺乏水果蔬菜、飲食高鹽、多煙燻類、醃製類食品、慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生患者，惡性貧血，胃腺瘤性息肉，胃癌家族史，吸菸，低蛋白症性肥厚性胃病，人類皰疹病毒4型（EBV）感染，和家族性疾病常為胃癌發生的高危因素。
胃癌早期多無明顯症狀，或出現上腹部不適、噯氣等非特異性症狀，常與胃潰瘍等慢性胃疾病症狀相似。進展期則表現出梗阻、上消化道出血、疼痛。併發症常伴出血、（幽門、賁門）梗阻，轉移後則出現骨痛、咳嗽、咯血、呼吸苦難、黃疽、腹水等傷及其它組織器官的病理症狀。
02
流行病學與市場空間
流行病學
中國癌症發病率與死亡率遠高於全球水平，且呈增長趨勢，市場潛力巨大：
根據WHO全球癌症研究機構估算，2018年全球胃癌發病人數約1.03百萬人，佔全球癌症發病人數的5.72%；死亡人數約為0.78百萬人，佔全球癌症死亡人數的8.19%。國內情況，根據2019年國家癌症中心發布的全國惡性腫瘤統計數據，2015年中國胃癌發病人數約40.3萬人，佔總惡性腫瘤發病人數的10.26%，僅次於肺癌的20.03%，以發病率29.31/10萬人列於第二；死亡人數為29.1萬人，佔總惡性腫瘤死亡人數的12.45%，位於肺癌、肝癌之後，死亡率為21.16/10萬人。
表1 國內胃癌流行病學估算
藥渡諮詢郭雷團隊整理
由於在中國常規性胃癌早篩尚未大範圍開展，早期診斷率低，不超過10%，遠低於日本的70%和韓國的50%。並且，確診時約40%患者已發展為晚期，錯過了最佳治療機會。進展期胃癌即使接受了以外科手術為主的綜合治療，5年生存率仍低於30%；根治術後復發轉移率高達40%-60。
市場空間
國內外胃癌市場相差無幾，保持高增長，國內市場仍以傳統化療藥物為主，靶向療法仍具有巨大的潛在發展空間：
2018年，全球胃癌藥物市場價值約為14億美元，預計到2022年將以11.1%的複合增長率增長至21.3億美元。亞太地區是2018年胃癌藥物市場最大的地區。反觀國內市場，2016年，中國重點城市公立醫院胃癌藥物銷售額約為9.45億美元，其中靶向藥物僅1.17億元，胃癌市場主流藥物仍以氟尿嘧啶、鉑、紫杉醇為基礎的化療組合。預計到2030年，其總規模可到40億美元
圖1 2008-2016年中國重點城市公立醫院胃癌藥物市場與增速，藥渡諮詢郭雷團隊整理
圖2 2016年中國重點城市公立醫院胃癌藥物佔比，藥渡諮詢郭雷團隊整理
現以每年新發加上一年留存患者62.36萬人（2020年）為基數，假設中位生存期為3年，其中約40%患者需要接受化療藥物治療，並按照一線、二線、三線中的最優療法進行序貫治療，轉線率約50%；另有約20%HER陽性患者加用曲妥珠單抗至中位無進展生存期，則保守估計中國胃癌市場約為239.6 億元；其中胃癌靶向藥物市場約為76.1億元（僅考慮國內已獲批靶向藥物）。
市場未來走向
隨著國民人均收入水平上升，靶向藥物及相關檢測普及，以及重磅療法的出現，胃癌藥物市場有望進入二次快速擴張。尤其是在不可切除性局部晚期和轉移性胃癌臨床治療領域，多款靶向性藥物的獲批，推動全球胃癌市場高速發展。市場將呈現出：
（1）治療走向精準性模式；
（2）生物標誌物助推個人化治療；
（3）HER2陰性胃癌存在巨大醫療需求；
（4）胃癌治療將多元化；
圖3 胃癌治療發展歷程，藥渡諮詢郭雷團隊整理
03
NCCN VS CSCO治療指南
總體來說，從藥物選擇豐富度、和臨床試驗證據強度來看，CSCO的推薦治療方案落後於NCCN。一方面說明國內藥物上市、研發速度落後於國外，尚有較多臨床需求未被滿足；另一方面說明了這些在美國上市，經NCCN推薦，但在中國尚未上市的藥品，在中國仍有較大的潛在市場空間：
（1）對比美國國家綜合癌症網絡（NCCN）提出的胃癌治療指南，中國臨床腫瘤學會（CSCO）的指南處於對藥物可及性和中國人群藥物有效性的考慮，一部分用藥推薦方案有所不同。
（2）抗血管生成藥物包括：雷莫蘆單抗（VEGFR2單克隆抗體）和甲磺酸阿帕替尼（針對VEGFR2-小分子絡氨酸激酶抑制劑）。雷莫蘆單抗介於其優異的臨床療效數據，獲批單藥或聯合紫杉醇治療晚期胃癌的二線治療，已被NCCN作為二線治療的I級證據，但由於其未在國內獲批，故未納入CSCO指南推薦用藥。甲磺酸阿帕替尼是高度選擇性VEGFR-2小分子絡氨酸激酶抑制劑，顯示出中位PFS和疾病控制率的統計學差異，於2014年被NMPA獲批用於晚期胃或食管胃結合部腺癌患者的三線及三線以上治療。目前已被CSCO納入三線治療的I級證據，為三線胃癌患者提供更多的治療選擇。
（3）目前，Nivolumab和Pembrolizumab分別在美國和日本獲批晚期胃癌的三期治療，但國內尚未相關適應症獲批。免疫靶向療效相關標記物指導胃癌患者優勢人群仍存在爭議，因此CSCO認為免疫治療在胃癌中總體有效率欠佳，仍需進一步探索獲益人群。
圖4CSCO/NCCN胃癌診療指南，備註：非轉移性胃癌以手術/內鏡治療為主，不在此詳述。CSCO指南僅列舉各線首選治療手段，藥渡諮詢郭雷團隊整理
表2CSCO胃癌診療指南藥物梳理
藥渡諮詢郭雷團隊整理
表3NCCN胃癌診療指南藥物梳理
藥渡諮詢郭雷團隊整理
04
現有療法分析
傳統化療
傳統化療分為：氟尿嘧啶類（如氟尿嘧啶、卡培他濱、替吉奧）、鉑類（順鉑、奧沙利鉑）、紫杉醇類（紫杉醇、多西他賽）、和喜樹鹼類（伊立替康）。胃癌傳統化療療法較好，一線療法可滿足10個月的中位總生存期，但安全性欠佳。
表4 化療常出現的3/4級毒性反應
藥渡諮詢郭雷團隊整理
靶向精準療法
（1）曲妥珠單抗：
雖作為國內外指南推薦的HER+胃癌一線療法，與傳統化療相比，可延長患者2個月左右的生命周期（ToGA研究），仍有約50%患者需進行轉線治療。同時，對於HER2陽性且腫瘤高負荷（ECOG評分2分，先前未接受胃切除術和≥2個轉移部分）的胃癌給予更高劑量的曲妥珠單抗聯合化療無延長患者總生存期的效果（HELOISE研究，mOS ：高劑量組10.6m：標準護理12.5m，P=0.2401）。
表5ToGA研究
藥渡諮詢郭雷團隊整理
Herceptin胃癌適應症於2010年獲批，在這之前，全球銷售貢獻主要來源於HER2陽性乳腺癌的治療。自2014年開始，由於產品全球核心專利相繼到期，生物類似物陸續上市，同時隨著其它HER2靶向藥物陸續上市並放量， Herceptin全球銷售趨於穩定。目前FDA已獲批四款曲妥珠單抗類似物，但仍難以撼動Herceptin在HER2靶向治療中的主導地位。Herceptin的國內市場尚具有較大發展空間，一方面2017降價69%進入全國醫保後，醫保覆蓋促使其快速放量，另一方面，國內獲批的HER靶向藥物有限。
圖52007-2018 Herceptin全球收入及增速，藥渡諮詢郭雷團隊整理
圖6 2012-2018 Herceptin PDB樣本醫院銷售情況，藥渡諮詢郭雷團隊整理
（2）抗血管生成藥物（雷莫蘆單抗和阿帕替尼）：
雷莫蘆單抗（ Ramucirumab， Cyramza）是一種禮來研發的靶向VEGFR-2的全人源lgG1單克隆抗體，2014年獲FDA批准用於接受過氟嘧啶或含鉑化療後疾病進展的晚期胃或胃食管結合部腺癌患者的治療。同時，還可用於非小細胞肺癌、結直腸癌及肝細胞癌的治療。我國目前正在進行治療肝細胞癌和胃或胃食管結合部腺癌的三期臨床。對於一線含鉑類和/或氟尿嘧啶類化療後進展的轉移性胃/食管胃結合部腺癌的治療，相比安慰劑延長中位OS（5.2m vs 3.8m，P=0.0473）。聯合紫杉醇二線治療相比紫杉醇，延長中位OS（9.63m vs 7.36，P=0.0169）
表6 雷莫蘆單抗獲批臨床數據匯總
藥渡諮詢郭雷團隊整理
雷莫蘆單抗自上市後市場表現亮眼，2018年銷售達8.21億美元，業界預測其峰值將達15億美元。
圖7 2014-2019H1 CYRAMAZA全球收入及增速，藥渡諮詢郭雷團隊整理
甲磺酸阿帕替尼（Apatinib，艾坦）是恆瑞自主研發的口服VEGFR2抑制劑 1.1新藥。NMPA於2014年批准其用於晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者三線及三線以上治療。對非小細胞肺癌、肝細胞癌、卵巢癌等研究也在同時進行中。在二線及以上化療失敗後的胃癌患者中，aptinib較安慰劑延長中位PFS（2.6mvs 1.8m，P=0.016），提高疾病控制率（42.05%vs 8.79%，P＜0.001）。
表7 阿帕替尼三期臨床數據匯總
藥渡諮詢郭雷團隊整理
阿帕替尼自2017年納入醫保後，市場放量速度迅速。藥渡諮詢利用rNPV方法估算，阿帕替尼將於2024年達銷售峰值6.76億元，目前中國NPV約為17.66億元（約為峰值的2.6倍）。
圖8 2015-2019H1 阿帕替尼樣本醫院銷售情況，藥渡諮詢郭雷團隊整理
（3）PD1抑制劑（納武單抗和派姆單抗）：
由BMS開發的納武單抗（ Nivolumab，Opdivo ）和MSD開發派姆單抗（pembrolizumab， Keyrtuda ）均採用了低ADCC活性的lgG4亞型抗體結構。2017年9月Nivolumab在日本獲批用於復發或轉移性胃或胃食管結合部腺癌的三線治療；2017年5年FDA批准Pemrolizumab用於MSI-H或dMMR的實體瘤患者的三線治療；2017年9月FDA批准Pembrolizumab用於PD-L1表達≥1%的復發或轉移性胃或胃食管結合部腺癌三線治療。目前國內尚無胃癌適應症獲批。
納武單抗治療二線及以上化療失敗後的晚期胃/胃食管交界腺癌III期臨床，與安慰劑相比，患者死亡風險顯著降低37%，兩組1年總生存期分為26.2%和10.9%，但mPFS改善程度較小。
表8 納武單抗關鍵III期臨床
藥渡諮詢郭雷團隊整理
派姆單抗三線治療PD-L1表達≥1%的復發或轉移性胃或胃食管結合部腺癌，中位PFS2月，OS 6月，ORR12%.061研究顯示與標準化療紫杉醇相比，Pembrolizumab單藥二線未顯著改善PD-1 CPS評分≥1患者的總生存期,二線治療地位尚未確立。
表9 派姆單抗II期臨床
藥渡諮詢郭雷團隊整理
05
在研新藥分析
全球在研情況
從目前全球胃癌藥物在研進度分析，終止/無進展率約27.4%。藥物多處於研發早中期，生物藥 vs 小分子藥物 ≈1.46:1，胃癌治療已邁入生物時代。胃癌熱門靶點以HER、免疫抑制劑、PD1、VEGFR2、c-MET/HGFR、EGPR等分布較為集中，尚有細胞因子家族、TNF家族、CLDN18等為靶向通路的新藥處於在研狀態，但多處於臨床早期。
圖9 全球胃癌藥物研發進展分布，藥渡諮詢郭雷團隊整理
圖10 胃癌熱門靶點-臨床階段分布，藥渡諮詢郭雷團隊整理
藥渡諮詢就代表性胃癌在研藥物做了梳理，可見下表。
表10 代表性胃癌臨床匯總
備註：橙色代表臨床達到主要終點指標，綠色代表未達到主要終點指標，藥渡諮詢郭雷團隊整理
（1）成功案例1-Zolbetuximab
Zolbetuximab是Ganymed公司（2016年被安斯泰來收購）研發的一款靶向密蛋白-18剪切變體2（claudin 18.2）的嵌合lgG1型單克隆抗體，CLDN18.2蛋白是一種CD20樣分化的蛋白，儘管在正常組織中表達高度受限，在多種原發性惡性腫瘤發展過程中常異常高表達。CLDN18.2可高度表達於胃癌組織，乳腺癌、肝癌、頭頸癌、支氣管癌以及非小細胞肺癌等，尤其好發於消化道惡性腫瘤，包括胃癌（70%）、胰腺癌（50%）、食管癌（30%）等。目前正在治療胃癌和食道癌的臨床三期階段和治療胰腺癌臨床二期試驗階段。
在以往2期臨床結果顯示，Zolbetuximab聯合化療一線治療CLDN18.2陽性晚期胃/胃食管交界腺癌的II期臨床達到首要重要終點，特別針對CLDN18.2高表達組，mPFS較對照組組延長了3m，OS延長7m（改善生命周期效果優於曲妥珠單抗）。安全性良好，3/4級不良反應發生率較對照組無顯著增加。
表11 Zolbetuximab二期臨床數據匯總
藥渡諮詢郭雷團隊整理
（2）成功案例2- CAR-CLD18 T Cell
CAR-CLD18 T Cell是由科濟生物和海軍軍醫大學附屬長海醫院合作開發的基於claudin18.2的嵌合抗原受體（CAR-T）自體免疫療法，目前處於治療胃癌和胰腺癌的一期臨床。
表12 CAR-CLD18 T CELL臨床數據匯總
國內在研情況
據統計，國內胃癌在研藥物共計99個，包括61個生物藥和38個化學小分子。國內企業胃癌在研靶點選擇與海外企業相似，尤以HER2、PD1、C-MET/HGF、FGFR、VEGF等分布較為集中。
表13 國內胃癌臨床後期產品梳理（節選）
藥渡諮詢郭雷團隊整理
06
小結
胃癌全球發病及死亡人數呈上升趨勢，近半年胃癌患者在中國，中國發病率和死亡率遠高於全球平均水平，發病率僅次於肺癌，死亡率位於第三。由於胃癌早診療率低，預後較差，中國胃癌患者生存期相對較短。因此胃癌早期診斷與治療市場潛力巨大，保守估計，2020年我國胃癌市場約240億元。
根據CSCO和NCCN指南推薦，化療仍是胃癌患者的一線治療選擇，針對HER+患者，可在化療基礎上施用曲妥珠單抗，其它獲批的靶向療法包括雷莫蘆單抗（二線、NCCN）、阿帕替尼（HER+三線、CSCO）、三線及以上的派姆單抗（PD1+、NCCN）。其它療法均以化療為主。總體而言，胃癌HER陰性的二線和三線治療仍是臨床未滿足的極大痛點。
目前胃癌在研藥物逐漸走向靶向精準時代，主流研究方向包括VEGF/VEGFR、PD1/PD-L1、HER2、EGFR、C-MET、mTOR、表觀遺傳HDAC、PPAR等。儘管部分療法並未比現有治療手段展現出顯著療效提升，但仍具有令人喜人的效果，如CLDN18.2。
因此，在選擇胃癌藥物靶點和適應症定位時，不僅要結合既往成功與失敗案例，吸取各方經驗，有效規避風險點，同時，對同靶點的藥物類型選擇時，還需要結合臨床療效與成本，實現成本-效益最大化。
本篇文章撰寫基於藥渡諮詢內部專題PPT，若有PPT需求或其它疑問，歡迎與郭雷博士進行溝通。
郭雷團隊介紹
藥渡諮詢依託其強大的藥學資料庫資源以及多學科背景的項目團成員，為國內外醫藥企業、投資機構、政府和園區提供產品線規劃、立項、生產、銷售項目盡調、價值評估和BD等各個環節定製化解決方案。
1、為國內外企業完成200多億的融資和併購進行了CDD和項目價值評估；
2、為全球TOP10的MNC中一半以上提供產品戰略和BD機會服務；
3、為國內外近20家VC或PE提供技術盡職調查服務；
4、為國內40多家上市藥企行業研究和具體項目轉讓評估服務；
5、為多個園區的項目落地和執行提供可行性論證服務
聯繫人：郭雷
郵箱：lei.guo@pharmacodia.com
立即解鎖你的掌上專業工具！