腫瘤免疫治療，使得肝癌患者的一線治療突破了瓶頸。最新一期《新英格蘭醫學雜誌》（《NEJM》）發表文章稱，一項臨床III期試驗IMbrave150的完整數據表明，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（Atezolizumab），聯合抗血管生成藥貝伐珠單抗，取得了晚期肝癌一線治療的成功。與目前的標準治療索拉非尼相比，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗的免疫聯合治療方案（T+A方案），顯著延長了患者總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），患者的12個月生存率提高至67.2%，突破了肝癌治療10多年來的瓶頸。
《NEJM》發表的文章配圖
（圖片來源：Roche.com）
在我國，肝癌位居惡性腫瘤發病率的第4名、死亡數的第2名。世界衛生組織2018年發布的全球癌症統計報告（Globocan 2018）顯示，中國每年新發的肝癌患者達39.3萬人，死亡患者則有36.9萬名，我國佔到了全球肝癌發病人數的50%以上。
然而，發病率高，還只是肝癌在中國棘手的問題之一，另一大問題就是患者的生存率低。我國肝癌患者的5年生存率目前只有約12%，患者生存期也不盡人意。
如此之低的生存率，很大原因是我國還缺少有效的肝癌篩查體系，50%以上的肝癌患者確診時已是晚期。而晚期肝癌對系統性放化療「軟硬不吃」，沒有任何一種方案能得到權威指南的推薦。目前，臨床治療基本以介入治療和多靶點TKI藥物治療為主，但效果比較局限，患者的中位生存期只有1年左右。
雖然臨床上有時候會放寬晚期肝癌的手術指徵，但療效仍欠佳
（圖片來源：NEJM）
免疫聯合：1+1>2
免疫檢查點抑制劑（ICI）的出現，給肝癌治療帶來希望，但不幸的是，此前進入臨床試驗的幾種PD-1抑制劑，在一線和二線單藥治療的III期試驗中卻相繼失利。
這與肝癌具有很強的免疫抑制環境有關。腫瘤微環境的特點為缺血、缺氧、pH值低，癌細胞可以在這種環境中生存，但對於免疫細胞和正常細胞來說，難以在此環境中存活，再加上肝癌常合併肝炎，更加劇了這一點。
目前，提倡免疫聯合治療方案，其主要包括雙ICI聯合、ICI聯合放化療、ICI聯合抗血管生成藥物等。
在破解肝癌的免疫抑制環境上，ICI+抗血管生成藥物方案被寄予厚望，這是由於腫瘤具有大量的新生血管，而這正是導致免疫抑制的重要原因。比如，新生血管的結構特殊，容易滲漏，使抗癌藥物和免疫細胞難以抵達腫瘤部位。就算免疫細胞能夠進入腫瘤部位，但缺氧和酸性的微環境也會顯著抑制免疫細胞的活性。而且，介導新生血管生成的血管內皮生長因子（VEGF），還可以通過激活免疫抑制細胞等途徑，抑制免疫應答。
腫瘤異常的新生血管，對免疫應答的抑制機制
（圖片來源：Nature Reviews Clinical Oncology）
VEGF正是許多抗血管生成藥物的作用靶點，所以早就有人提出用靶向治療使「血管正常化」，改善免疫治療的效果。因此，免疫治療+抗血管生成藥物方案的出現變得順理成章。
近年來的研究還顯示，免疫治療激活的抗腫瘤免疫應答，本身就能起到一定的血管正常化作用，而且可以通過正反饋通路不斷放大這種效果，所以ICI+抗血管生成藥物，起到了互相促進的作用。
ICI+抗血管生成藥物：1+1>2
（圖片來源：Nature Reviews Immunology）
總而言之，ICI+抗血管生成藥物方案，就是要創造最有利於免疫細胞發揮作用的環境。研究顯示，與貝伐珠單抗單獨使用相比，T+A方案治療可以增加CD8+T細胞對腫瘤的浸潤，同時使癌細胞暴露於更多的新抗原，顯著提升了治療的客觀緩解率。
早期試驗GO30140顯示，T+A方案一線治療不可切除的肝癌患者的客觀緩解率為36%，其中有12%是完全緩解，患者的中位生存期達到17.1個月，12個月生存率高達63%。
我國患者受益數據同樣喜人
據介紹，IMbrave150是一項跨國多中心的III期試驗，總共入組了501名患者，按照2:1的比例隨機分配到T+A組和索拉非尼單藥組。
T+A方案的給藥很簡便，在每個21天治療周期的第一天，靜脈注射阿替利珠單抗和貝伐珠單抗就可以了；而索拉非尼則是每天口服。試驗的主要終點為OS、PFS、客觀緩解率（ORR）等。
IMbrave150試驗的初步結果顯示，與目前一線治療的標準方案索拉非尼單藥相比，T+A方案使患者死亡風險相對下降了42%。在疾病進展風險方面，T+A方案將患者的PFS從4.3個月提升到6.8個月。值得注意的是，T+A方案顯著延緩了患者報告生活質量因病惡化（TTD）的時間。
在本次《NEJM》刊發的論文中，揭曉了患者12個月生存率的數據。數據顯示，T+A組患者的12個月生存率達到67.2%。這一數據，也成功突破了不可切除肝癌一線治療生存期不超過1年的瓶頸。
兩組患者的OS情況對比
（Overall Survival）
在安全性上，T+A組治療相關不良事件（AE）的發生率，與索拉非尼單藥治療基本相當，不良事件的類型也與兩種藥物單獨使用相似，可以用此前的經驗進行管理。
此外，今年初的歐洲肝臟研究學會（EASL）肝癌峰會上，IMbrave150試驗中的我國亞組患者的數據，也提示T+A可能會更適合中國患者。
據了解，該亞組分析納入了194名中國患者。數據顯示，在患者整體有著更高的B肝感染率、大血管侵犯/肝外轉移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多種不良預後因素的狀態下，中國亞組患者OS的風險比（HR）為0.44，患者6個月生存率達到86.6%，意味著療效比試驗整體人群更出色。
一目了然
（圖片來源：2020 EASL Liver Cancer Summit）
目前T+A方案一線治療肝癌的適應證，也在通過多個快速審批通道交由美國食品藥品監督管理局（FDA）審批，有望成為全球首個獲批的肝癌一線免疫療法。
圖文：管仲瑤
原標題：《《新英格蘭醫學雜誌》：肝癌一線治療研究突破瓶頸》
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