近十年來，靶向藥物的問世顯著延長了晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的平均生存期。針對EGFR突變陽性NSCLC的EGFR-TKI抑制劑發展到現在已有三代，使得肺癌患者的五年生存率大大提高。
但目前我國對EGFR-TKI藥物所致的不良反應尚無統一的診治策略和防治措施。如何管理好其所致不良反應，提高患者治療依從性，避免不必要減量或過早停藥導致的治療中斷，成為迫切要解決的問題。
相比化療，EGFR-TKI藥有其特有的不良反應，如腹瀉、藥物性肝損傷(DILI)、皮疹、甲溝炎、口腔黏膜炎、間質性肺疾病(ILD)等。但這些不良反應多數可防、可控。
由上海市肺部腫瘤臨床醫學中心主任、上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科主任陸舜教授編寫的《EGFR-TKI不良反應管理專家共識》沒有照搬國外指南的「翻譯版」，而是眾多國內專家根據我國實際情況達成的共識，更貼近中國醫生的臨床實踐，更實用。
下面全球腫瘤醫生網醫學部（400-626-9916）小編將會為您從這一剛剛發布的《共識》中撈取乾貨，幫您輕鬆應對EGFR-靶向藥治療肺癌中出現的不良反應。
每個患者對靶向藥的耐受情況是不同的，當然不能用同一種方法進行處理，為了區分患者腹瀉的嚴重程度，本《共識》採用CTCAE 5.0分級標準對腹瀉的等級進行區分，了解腹瀉的嚴重程度，為後續治療決策提供依據。
（1）密切觀察，避免脫水；停用軟便劑，每天飲用1升等滲液體；
（2）改變飲食（避免攝取乳製品、清淡飲食、少量多餐）；
（3）第2級腹瀉持續時間超過48 h：評估是否有脫水或電解質失衡的狀況，並考慮給予輸液，每天飲用1 L-1.5 L等滲液體。
（1）使用相同劑量的EGFR-TKI繼續治療；
（2）使用洛哌丁胺（5A）、益生菌和思密達。洛哌丁胺從4 mg開始（2片），在此之後，每次腹瀉後、或每隔4 h服用2 mg（1片）（最高劑量16mg/d），直到排便停止達12 h為止；
（3）第2級腹瀉持續時間超過48 h將EGFR-TKI暫停用藥，並繼續使用洛哌丁胺（最高劑量 16 mg/d）、益生菌和思密達治療，加用可待因（30 mg Bid ）直到緩解至第1級以下，降低EGFR-TKI原劑量，以低劑量重啟治療。
（1）讓患者住院監測，並採集糞便樣本進行顯微鏡檢查；
（2）每天飲用1 L-1.5 L等滲液體積極給予靜脈輸液補充至
少24 h
（1）暫停使用EGFR-TKI直到緩解至1級及以下，降低EGFR-TKI原劑量，以低劑量重啟治療；
（2）使用洛哌丁胺（最高劑量16 mg/d）；
（3）益生菌和思密達（5B）繼續治療，加用可待因（30 mg Bid ）；若患者的嗜中性粒細胞增加，則考慮給予預防性抗生素治療：
①嚴重時，可考慮加用生長抑素
②治療後腹瀉於14 d內沒有緩解至1級及以下，應給予最佳支持療法並將EGFR-TKI停用
註：
①EGFR-TKI治療期間，應低脂低纖維飲食，忌食用咖啡因、酒精、奶製品、脂肪、纖維、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐；
②不得服用瀉藥，除非有醫囑。
③腹瀉物含有大量有害細菌，會導致皮膚損傷、疼痛，可用溫水均勻地清潔肛門附近區域，去除有害細菌；
另外，中醫藥治療腹瀉的優勢在於緩解腹瀉的同時綜合調節患者胃腸道功能，增進食慾，以及可預防腹瀉的發生。
傳統經典方簡便廉驗，根據臨床情況辨證使用中成藥，如脾胃虛弱者，可選用參苓白朮丸、香砂六君丸、理中丸等；肝氣乘脾證，可選用逍遙丸合香砂六君丸；腎陽虛衰者可選四神丸、桂附理中丸等。
目前已公布的不同EGFR-TKI的III期臨床研究中，肝損傷的發生率為5%-55.3%，≥3級的發生率為0.4%-26.3% 。
藥物性肝損傷(DILI)比較「隱形」，臨床表現通常無特異性且潛伏期大。肝臟是人體重要的器官，如果受到了損傷，就會給人體帶來嚴重的危害。《共識》指出，除第二代EGFR-TKI阿法替尼，多數EGFR-TKI主要通過肝臟酶系代謝，需注意其肝臟毒性。
與腹瀉類似，肝損傷的嚴重程度也有個分級標準，為後續治療提供依據。
①停藥
（1）及時停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施；
（2）下述標準是美國FDA在藥物臨床試驗中建議的停藥標準，臨床上可作為停藥的參考。因此，出現下列情況之一建議應考慮停藥：
①血清ALT或AST>8×ULN；
②ALT或AST>5×ULN，持續2周；
③ALT或AST>3×ULN，且TBil>2×ULN或INR>1. 5；
④ALT或AST>3×ULN，伴逐漸加重的疲勞、噁心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發熱、皮疹和（或）嗜酸性粒細胞增多（>5%）。
註：
①關於停藥後，能否再用同一個EGFR-TKI或換成其他的EGFR-TKI進行治療，目前沒有明確的共識和推薦。
②個別案例報導證實：對于吉非替尼所致肝毒性的患者，換用厄洛替尼，同時加強肝功能監測，是個不錯的替代方案。
③也有使用阿法替尼成功治療經吉非替尼和厄洛替尼治療出現高級別肝毒性的案例報導
②藥物治療
（1）重型成人患者可選用N-乙醯半胱氨酸，臨床越早應用效果越好。成人一般用法: 50 mg/kg/d-150 mg/kg/d，總療程不低於3 d；
（2）糖皮質激素應僅限用於超敏或自身免疫徵象明顯、且停用EGFR-TKI後生化指標改善不明顯甚或繼續惡化的患者；
（3）異甘草酸鎂可用於治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型肝損傷；
（4）有經驗表明，輕-中度肝細胞損傷型和混合型肝損傷，炎症較重者可試用雙環醇和甘草酸製劑；炎症較輕者可試用水飛薊素。膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸。有報導腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積型肝損傷有效。上述藥物的確切療效有待嚴格的前瞻性隨機對照研究加以證實。
註：ALT：血清谷丙轉氨酶；AST：穀草轉氨酶；INR：國際標準化比值；TBil：總膽紅素；ULN：上限；DILI：藥物性肝損傷
EGFR藥物治療通常會引起皮膚不良反應，如皮疹/痤瘡樣皮疹、皮膚乾燥、瘙癢和指甲/甲周組織的炎症。
不僅影響患者生活質量，還可能導致正常治療無法繼續，嚴重影響腫瘤的治療效果，其中又以皮疹/痤瘡樣皮疹和甲溝炎兩類不良反應最為常見。
不同的III期臨床研究中皮疹/痤瘡樣皮疹的發生率為15.5%-89.1%，≥3級的發生率1%-16.2%。甲溝炎的發生率4%-56.8%，≥3級的發生率0-11.4%。
防曬，建議使用防曬係數（sun protection factor, SPF≥30）的廣譜防曬
用品；
每天保持皮膚的清潔與溼潤，溫水洗浴後適當塗抹保溼乳霜；
EGFR-TKI治療過程中需穿寬鬆、透氣的鞋子；
堅持溫水沐足後塗抹潤膚霜可預防足部皮疹的發生，治療足癬等原發疾病
治療痤瘡樣皮疹1級時，可使用1%-2%的紅黴素；治療2級痤瘡樣皮疹時，可口服土黴素。
治療1級甲溝炎時，可外用1%紅黴素、1%四環素、1%氯黴素和碘軟膏和20%硝酸銀。
另外，治療瘙癢時，可使用抗組胺藥，如左西替利嗪、地氯雷他定、苯海拉明等藥物。具體用藥劑量及用法可以致電全球腫瘤醫生網（400-626-9916）獲得更詳細的用藥指導。
研究發現，銀翹散、 加味消風散、LG09外敷方、清肺排毒涼血中藥內服結合氫化可的松及紅黴素軟膏外塗、「止癢平膚液」（黃芩、苦參、白鮮皮、馬齒莧等）溼敷或浸洗患處等對EGFR藥物引起的皮膚毒性均有改善。
（1）如潰瘍疼痛影響進食，可在進食前使用利多卡因溶液、利多卡因凝膠或苯佐卡因糊劑塗布於潰瘍處；
（2）進食少渣、滑潤食物，避免酸、熱、辛辣食物 ；
（3）每天進餐後即刻口腔清潔，使用小頭軟毛牙刷，刺激性小的牙膏。餐後使用4%碳酸氫鈉含漱劑或0.12%氯己定含漱劑，每次10 mL，含漱3-5分鐘 。之後可使用0.1%曲安奈德口內膏塗布於潰瘍處，3次/天，促進癒合。
在1級治療的基礎上：
（1）如口腔黏膜乾燥可使用人工唾液，口腔溼潤凝膠，保持室內溼度適宜，保證每日水的攝入量；
（2）觀察口腔是否發生多重（細菌、真菌、病毒）感染 ；
（3）使用低能量雷射照射潰瘍處，5天/周，加速潰瘍癒合 。
（1）與經治醫師溝通是否EGFR-TKI藥物減量；
（2）請臨床營養師制定個性化膳食，攝入流食或半流食，防止嗆咳；
（3）如嚴重疼痛影響生活質量，可全身給予止痛劑和抗焦慮藥物：嗎啡、芬太尼、多慮平；
（4）口腔真菌感染可口服制黴菌素；單純皰疹病毒感染引起的口角
炎可使用阿昔洛韋乳膏，塗布雙口角，如口腔黏膜出現大範圍病毒感染病損可口服阿昔洛韋，或伐昔洛韋 ；如口腔黏膜炎經治療恢復至≤2級，與經治醫師溝通，可重新使用EGFR-TKI藥物。
（1）與經治醫師溝通停用EGFR-TKI藥物 ；
（2）被動口腔清潔，護理人員完成口腔基礎護理2次/天-3次/天；
（3）結合病人情況，可使用全身止痛藥和抗焦慮藥，如嗎啡、芬太尼、多慮平等 ；
（4）控制口腔多重感染；
（5）警惕因深大潰瘍引起口腔黏膜、牙齦滲血並止血 ；
（6）必要時實施腸外營養治療。
EGFR導致的ILD主要是間質性肺炎，雖然發生率較低，但一旦發生可嚴重威脅患者的生命，所以要高度關注。主要臨床症狀常見以咳嗽（以乾咳為主）起病，伴或不伴有漸進性加重的呼吸困難和發熱。
用藥前
（1）應對患者進行ILD危險因素評估；
（2）如存在ILD危險因素和已有肺間質纖維化的患者，應謹慎使用EGFR-TKI 。
用藥中
（1）避免與胸部放療同步進行，可採用序貫治療的方法；
（2）避免與免疫檢查點抑制劑同時使用；
（3）加強對患者病情監測和隨訪，出現新發呼吸道症狀或發熱時，及時行胸部影像學檢查。
（1）臨床上一旦發生或懷疑ILD時，應立即停止EGFR-TKI；若有引起或加重ILD的合併用藥（如博來黴素、胺碘酮等），可換用其他對ILD無影響的藥物；
（2）對於確診或高度懷疑EGFR-TKI相關性ILD的患者，應立即開始以糖皮質激素治療，並注意補充鈣及維生素D，監測血糖，預防消化道出血：
①1級：密切監測症狀體徵和血液學檢查，一旦惡化，按2級-4級治療；②2級：起始潑尼松龍0.5 mg/kg/d-1.0mg/kg/d或等效藥物，持續2周-4周症狀體徵恢復後緩慢減量，總療程至少6周 ）；
③3級：起始潑尼松龍1.0 mg/kg/d-2.0 mg/kg/d或等效藥物，持續2周-4周症狀體徵恢復後緩慢減量，總療程至少8周；
④4級：甲潑尼龍500 mg/d-1,000 mg/d衝擊治療，3天後潑尼松龍1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，持續2周-4周症狀體徵恢復後緩慢減量，總療程至少8周-10周；
（3）經驗性抗生素抗感染治療（按需或根據微生物學檢查結果選擇敏感抗感染藥物）；
（4）氧療：推薦參照慢性阻塞性肺疾病氧療指徵，靜息狀態低氧血症
［動脈血氧分壓≤55 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa，或動脈血氧飽和度
≤88%］的ILD患者接受長程氧療，氧療時間>15 h/d；
（5）發生呼吸衰竭時行機械輔助通氣。
EGFR靶向藥能改善晚期非小細胞肺癌患者的生存期，而且多數EGFR靶向藥所致不良反應是可防、可控的，停藥後這些不良反應的級別可降低。所以，千萬不要被藥物的副作用嚇到，進而拒絕使用這能大大延長生存期的救命藥，相信醫學，相信生命還可以繼續延長！
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