背靠背丨王祥喜/饒子和/朱鳳才團隊合力揭示腸道病毒B家族成員的...

2020-12-20 中國生物技術網

腸道病毒是人群中流行最為廣泛的病毒之一，不同家族不同血清型在不同國家地區及不同時間維度上層出不窮。一方面，當一種血清型在某一地區大規模流行，疫苗的介入使得易感人群對其產生群體免疫效力，導致該血清型被壓制，但同時另外一種或幾種血清型則會出現，經過一段時間的進化，逐漸成為感染某一特定人群的主要病原。例如，EV71疫苗出現後，我國EV71的感染人數大大減少，但卻伴隨著CVA10、CVA6、埃可病毒等血清型流行的增加。腸道病毒流行譜的變化提示我們有必要對一些常見的以埃可病毒為代表的流行範圍較為廣泛的病毒血清型做充分的認識，為未來潛在的疫情做充足準備。埃可病毒30（echovirus 30, E30）型為人源性腸道病毒B家族的一個重要成員，是引起人病毒性腦炎和腦膜炎最主要的病原體之一；近年來，在歐洲、亞洲以及南美洲呈較大規模的季節性和周期性流行。然而，人們對該家族成員的抗原特徵、免疫特性以及入侵機制卻知之甚少，目前也尚無能夠用於防治腸道病毒B家族成員感染的特異性藥物或疫苗。

2020年9月4日，國際學術期刊《Nature Communications》以背靠背的形式在線刊發了由中國科學院生物物理研究所王祥喜研究員/饒子和院士團隊，聯合江蘇省疾病預防控制中心朱鳳才研究員團隊共同完成的題目分別為"Structures of Echovirus 30 in complex with its receptors inform a rational prediction for enterovirus receptor usage"與"Serotype specific epitopes identified by neutralizing antibodies underpin immunogenic differences in Enterovirus B subtypes"的研究型長文。研究對E30的原子結構、細胞入侵機制及中和機理進行了深入剖析，為下一步針對腸道病毒的受體使用預測、免疫特性及該病毒家族的特異性藥物或疫苗的開發奠定了基礎。這是該團隊繼完成對腸道病毒EV71，CVA16，CVA10及A肝病毒HAV等不同生命周期的全顆粒結構和相關功能系列研究後的又一重要成果（Wang, X. et.al.Nat Struct Mol Biol2012; Ren, J. et al.Nat Commun2013; Luigi, De. et al.Nat Struct Mol Biol2014; Wang, X. et al.Nature2015; Wang, X. et al.PNAS2017; Zhu, L. et al.mBio2018；Zhu, L. et.al.Nat Commun2018; Cao, L. et al.PLoS Biology2019）。

在本研究中，研究人員首先藉助冷凍電鏡技術，捕獲並解析了處了不同生命周期的E30病毒顆粒的原子結構，即解析度分別為3.4 、2.9 與2.9 的未成熟的空心態（E）顆粒、脫衣殼的中間態（A）顆粒以及成熟的全病毒（F）顆粒。結構分析顯示E顆粒與F顆粒均呈典型的'閉合'狀態，二者表面結構非常相似，且均表現為高度有序化，提示二者可以用於潛在的疫苗開發。這與本研究中基於細胞及動物水平的免疫實驗結果相一致。E30與腸道病毒A、B和C家族的代表性成員的結構比較顯示各成員病毒蛋白質1（viral protein 1, VP1） BC loop呈現高度不保守，提示其可作為區別不同腸道病毒血清型的重要結構特徵；各成員VP1 GH loop和VP2 EF loop則相對保守，提示二者可以作為設計廣譜性抗腸道病毒B家族成員抗體的重要靶標。

接著，研究人員解析了解析度分別為3.3 和3.6 的E30與其脫衣殼受體 - 新生兒Fc受體（human neonatal Fc receptor, FcRn）以及E30與其吸附受體 - 衰變加速因子（decay-accelerating factor, DAF/CD55）的複合物結構，從原子水平上闡明了E30與其特異性受體識別與結合的結構基礎。進一步分析發現：腸道病毒VP1 EF loop、VP1 GH loop以及VP2 EF loop共同構成了腸道病毒及其脫衣殼受體識別的分子基礎。基於此，研究人員利用計算不同病毒目標區域同源位點距離得到的k維向量以及不同病毒對間的距離矩陣，開發了能夠合理預測腸道病毒脫衣殼受體的計算方法（圖1）。

此外，研究人員還篩選得到兩株具較高中和活性且高度特異的單克隆抗體 - 6C5和4B10。競爭性表面等離子體共振（surface plasmon resonance, SPR）實驗以及實時螢光定量PCR（real-time PCR）實驗等都提示這兩株抗體是通過阻斷E30及其受體的特異性結合從而發揮中和活性的。有意思的是，相關實驗表明，兩株抗體具有協同互補的作用，二者的同時使用能夠起到1+1>2效應。高解析度的E30與6C5-Fab（3.1 ）以及E30與4B10-Fab（3.7 ）的複合物結構顯示：6C5結合於病毒峽谷區的邊緣而4B10結合於病毒峽谷區的內部；構成這兩個中和性抗體所識別的構象型表位在腸道病毒B家族內部是相對不保守的。以上原子解析度的結構信息為今後避開不保守區而主要針對保守區的廣譜性疫苗或者藥物的設計提供了重要依據。

王祥喜研究員、饒子和院士和朱鳳才研究員為文章的共同通訊作者。南開大學-生物物理研究所聯合培養的博士研究生王康、江蘇省疾病預防控制中心的崔侖標博士、張黎博士為兩篇文章的共同第一作者。本項目還得到中科院微生物研究所高福院士團隊和中科院動物研究所翟巍巍研究員團隊的大力支持。該研究受到中科院先導項目、自然科學基金委創新群體、科技部重點研發項目、北京市海澱聯合基金等項目資助。

圖1. 病毒與受體結合的結構基礎及基於結構進行受體預測的計算方法的開發

文章連結：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-18251-9

https://www.nature.com/articles/s41467-020-18250-w

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