生物物理所等在STING蛋白結構與功能研究中取得重要成果

2020-12-23 中國科學院

5月10日，國際著名免疫學雜誌Immunity在線發表了中國科學院生物物理研究所劉志傑、程根宏（海外團隊）、張榮光課題組在重要天然免疫系統信號分子STING結構與功能研究方面的合作研究成果。該論文題為Structural Analysis of the STING Adaptor Protein Reveals a Hydrophobic Dimer Interface and Mode of Cyclic di-GMP Binding。

天然免疫反應是機體抵抗病原體入侵、保護自身的第一道防線。自2008年以來，關於幹擾素刺激因子STING（STimulator of INterferon Genes，又名MITA，ERIS或MPYS）通過引起I型幹擾素的產生激發機體天然免疫反應的一系列研究引起了人們的廣泛關注。

美國邁阿密大學醫學院癌症研究中心的Glen N. Barber課題組分別於2008年10月和2009年10月在Nature上報導稱，新發現的STING是啟動機體天然免疫系統抵抗細菌或病毒感染的重要分子。武漢大學舒紅兵院士課題組發現，STING作為天然免疫抗病毒信號接頭分子，將病毒感知受體和IRF3激活、I型幹擾素產生聯繫起來。後來的研究還發現，E3泛素連接酶RNF5與STING相互作用，並負調節病毒觸發的下遊信號通路。北京大學蔣爭凡教授課題組報導了STING引起I型幹擾素產生的信號通路激活需要STING二聚化。他們還發現了一條通過STING-TBK1活化轉錄因子STAT6，從而連接天然免疫與適應性免疫的信號傳導通路，為人們進一步認識免疫系統如何防禦病原微生物感染的機制提供了新思路。2010年，日本學者Akira課題組發表文章稱，TRIM56與STING相互作用並泛素化STING K150位點。該泛素化修飾誘導STING二聚化，而二聚化又是STING募集TBK1、引起幹擾素產生的前提條件。然而，該研究不能解釋胞質內的TRIM56蛋白是如何實現跨膜（因為153-173肽段是預測的最後一個跨膜區）泛素化STING K150位點。2011年9月，Burdette等人發現，STING在病原菌和病毒感染時角色不同：既是病原菌所分泌的第二信使cyclic di-GMP（c-di-GMP）的感受因子（sensor），又是宿主感知病毒核酸產生I型幹擾素反應的信號接頭分子（adaptor）。該研究發表在Nature上，引起天然免疫領域學者的廣泛關注。

總之，近年來有關STING的大量研究報導表明了該分子在天然免疫信號通路中的重要性。同時，不同課題組間某些研究結果的不一致性更加激發了人們對STING進行更深入探討的熱情。

STING蛋白包含一個預測的N端五次（有的文獻認為四次）跨膜部分（1-173aa）和C端胞內可溶部分（174-379aa），如圖1所示。有關N端的功能目前仍不清楚，但和其在細胞內定位有關。C端胞內結構域（C-terminal domain, CTD）可通過募集相互作用分子而行使重要功能。STING胺基酸序列與PDB中任何已知結構的蛋白質沒有同源性，預示它可能擁有獨特的三維結構。此外，到目前為止，仍有許多關鍵科學問題懸而未決，如STING激活TBK1-IRF3信號通路的分子機制，TRIM56如何實現跨膜泛素化STING K150的，STING是如何結合c-di-GMP的？針對以上問題，研究人員開展了針對STING CTD的結構生物學和細胞生物學研究。

針對上述科學問題，生物物理所研究人員等綜合運用了X-射線晶體學、生物化學和細胞生物學技術，先後解析了STING CTD以及STING CTD與c-di-GMP二元複合物的晶體結構。發現STING CTD具有一種獨特的構架（如圖2所示），並闡明了STING CTD形成功能性二聚體的分子機制。文獻報導的最後一個跨膜區（153-173aa）其實並不是跨膜區，而是STING CTD形成同源二聚體的疏水相互作用界面。STING CTD與c-di-GMP以一種全新的模式結合。據研究人員所知，該結構是第一個發表的哺乳動物來源的蛋白質與c-di-GMP形成的複合物晶體結構。此外，研究還發現c-di-GMP能促進STING與TBK1結合，誘導I型幹擾素的產生，從而激發機體抵抗病原體入侵的免疫反應。

該研究工作的完成有助於深入了解STING在天然免疫信號通路中的作用，為揭示宿主細胞感知病原菌入侵的分子機制提供了直接的結構生物學證據，同時也為設計新的環鳥苷二磷酸類似物疫苗佐劑或免疫治療藥物奠定了基礎。

該項研究工作得到科技部、國家自然科學基金委和中國科學院的資助。國家大科學裝置上海光源SSRF和美國勞倫斯伯克利國家實驗室ALS提供了衍射數據收集的支持。

圖1：STING全長的二級結構組織模式。它包含N端跨膜區和C端可溶結構域CTD。

圖2：STING同源二聚體功能模型。A：STING與c-di-GMP複合物結構（側面）模型。STING的N-端是預測的4次跨膜結構，C-端通過疏水性相互作用形成二聚體，c-di-GMP結合在STING二聚體相互作用界面上的溝槽中。粉紅色區域為預測的最後一個跨膜區（153-173aa），實際上是STING二聚體形成的疏水性相互作用界面。 B: STING與c-di-GMP複合物結構（頂面）模型。

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