藥物超敏反應（drug hypersensitivity reactions，DHRs）是指臨床上出現的由藥物製劑（包括有效藥物和賦形劑）所引起的類似過敏症狀的不良反應。藥物超敏反應屬於B型藥物不良反應，世界衛生組織（WHO）將其定義為正常劑量的藥物應用於人體而出現的不可預測的、與用藥劑量無關的、有害的反應[1]。
藥物超敏反應的診斷包括臨床病史、皮膚試驗、體外試驗以及藥物激發試驗等。其中藥物激發試驗是診斷藥物自身誘發藥物超敏反應的金標準，但需充分明確其注意事項和禁忌證，並在最安全的醫療環境中進行[2]。
頭孢菌素屬於廣譜半合成的β-內醯胺類抗生素，目前按發明年代和抗菌性能分為四代，臨床應用十分廣泛。頭孢菌素的過敏反應發生率約為0.6%～3.3%[3]，引起過敏及交叉過敏的主要抗原決定簇是其側鏈結構[4]。對於因藥物超敏反應而誘發的嚴重過敏反應，頭孢菌素是最常見的誘發藥物之一[5]。
頭孢菌素的藥物過敏試驗具有以下特點：
（1）與青黴素類相似，以無刺激性濃度的頭孢菌素進行皮膚試驗在診斷速髮型超敏反應中具有較高的敏感度[6]；
（2）體外試驗如Immuno-CAP系統，僅可檢測部分頭孢菌素的特異性IgE（sIgE），且檢測的特異性雖高但敏感性不高[4]；（3）頭孢菌素對於激發試驗的陰性預測值可達94%～98%[1]。
本例藥物試驗是根據患者的病史特點及臨床訴求，以尋求陰性結果為目的的臨床試驗。筆者選擇注射用鹽酸頭孢吡肟進行藥物過敏體內試驗，以明確患者是否對頭孢吡肟存在藥物過敏反應。
患者女，32歲。主訴反覆用藥後呼吸困難10年。患者在22歲時因發熱（約38 ℃）在家中靜滴頭孢曲松（菌必治）等藥物，在輸液過程中出現睡覺憋醒（具體時間不詳），自覺呼吸困難，有「喘息」聲，遂停藥並送當地醫院急診，送醫期間出現黑朦、頭昏、無力症狀，但意識清楚。病程中有四肢抖動，但無明顯皮膚瘙癢、皮疹、風團等皮膚黏膜症狀，也無噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化系統症狀；血壓等循環系統情況不詳。急診考慮「藥物過敏」，予「抗過敏藥物（具體不詳）」治療，數小時後好轉回家。至此患者經常在發熱用藥後出現類似症狀，其中在補液時出現症狀約3～4次，一次也用過「頭孢菌素（具體藥名不詳）」；在口服藥物時出現症狀2次，一次在口服「阿奇黴素」等藥物後約10 min發病，於當地急診吸氧、腎上腺素注射等處理，約0.5 h後好轉；一次為用過「退熱衝劑」等藥物後約0.5 h發病，當地診所醫生予撲爾敏治療，症狀未緩解而送當地醫院治療，考慮「藥物過敏」。近3～4年患者感冒發熱時僅用中藥治療，無類似症狀出現。患者平素體健，教師職業。有「咽炎」病史，偶有黃痰。近2～3年冬季遇風易咳嗽，多持續約1～2月，無鼻眼部症狀，無胸悶、喘息等。自覺平素易焦慮。母親也曾「用藥不適」（具體不詳）。
生命體徵平穩，心肺腹及全身皮膚未見明顯異常。多導聯心電圖、胸部正位片無特殊。呼出氣一氧化氮檢測（FeNO）：24 ppb。肺功能+舒張試驗：肺通氣功能基本在正常範圍內，彌散功能輕度下降；支氣管舒張試驗陰性。過敏原檢測（Immuno-CAP系統）：總IgE 46.7 kU/L，德國小蠊i6 sIgE、戶塵蟎d1 sIgE、粉塵蟎d2 sIgE、蟹f23 sIgE、蝦f24 sIgE等均低於0.35 kUA/L。
試驗前準備
（1）知情同意：藥物過敏試驗知情同意書的籤署。
（2）人員準備：具備相關資質的主任、主治、住院醫師，以及醫技、護理人員等。（3）特殊準備：心電監護、搶救車，留置針開放靜脈。搶救藥物：腎上腺素、甲潑尼龍、多巴胺、支氣管擴張劑等。（4）試驗藥物：注射用鹽酸頭孢吡肟 1.0 g（馬斯平，中美上海施貴寶，AAS2202）、生理鹽水等。
試驗方法
（1）皮膚點刺試驗（皮試液濃度：馬斯平2 mg/mL；陰性對照液：緩衝鹽水-甘油；陽性對照液：磷酸組胺5 mg/mL）。
（2）皮內試驗（皮試液濃度：馬斯平0.2、2 mg/mL，生理鹽水陰性對照）。為觀察是否有遲髮型過敏反應，對皮內試驗進行了延遲判讀結果（除皮內試驗後20 min，還分別於皮內試驗後24、48、72 h讀取結果）。（3）靜脈注射激發試驗（馬斯平劑量0、0、1、5、25、100、1 000 mg）。
試驗結束後，採用7項廣泛焦慮障礙量表（GAD-T）[7]及健康問券抑鬱量表（PHQ-9）[8]對患者進行測試。
試驗結果
使用頭孢吡肟（馬斯平）對本例患者進行皮膚點刺試驗（馬斯平2 mg/mL）、皮內試驗（馬斯平0.2、2 mg/mL，觀察20 min、24、48、72 h）、靜脈注射激發試驗（馬斯平0、0、1、5、25、100、1 000 mg），結果均顯示陰性（表1～3）。本例患者頭孢吡肟藥物過敏體內試驗最終結果為陰性。
【表1】皮膚點刺試驗（馬斯平2 mg/mL）
【表2】皮內試驗（馬斯平0.2、2mg/mL）
【表3】靜脈注射激發試驗（馬斯平0、0、1、5、25、100、1000 mg）
補充量表結果
7項廣泛性焦慮障礙量表（GAD-7）：12分（10～14分中度焦慮）。患者健康問卷抑鬱量表（PHQ-9）：3分（0～4分沒有抑鬱）。
根據病史提示，該患者曾出現多種藥物的疑似過敏反應，但均不能做出肯定的診斷。這些藥物從種類上有頭孢類、大環內酯類抗生素，也有「退熱衝劑」等具體不詳的藥物；從接觸方式看，既有靜脈用藥也有口服用藥。如果對每個藥物和接觸途徑都進行藥物過敏體內測試，臨床上可操作性較小。然而，這些藥物中以靜脈用頭孢菌素的頻次最高，因此根據患者的病史特點及臨床訴求，選擇了頭孢菌素作為試驗對象，以靜脈用藥作為激發方式。本例患者近年來感冒發熱時僅用中藥治療而無類似症狀出現，說明輕度的感染給其帶來的困擾不大。頭孢吡肟作為第四代頭孢菌素，兼具較強的抗革蘭陽性和陰性菌作用，如果經測試予以排除過敏可能，則當患者出現較嚴重感染時至少有一種有效抗感染藥物可用，可以幫助患者獲得最大的安全感。另外，由於不同製劑間所含輔料及藥品純度等均存在一定差異，輔料等添加成分也可能發生過敏反應，因此本測試選擇了鹽酸頭孢吡肟原研製劑（注射用馬斯平），以避免日後因選擇產品不同而造成幹擾。
在激發試驗中，對試驗方法及藥物濃度的選擇主要參考了藥物過敏國際共識及注射用鹽酸頭孢吡肟的相關藥品說明書：（1）成人可根據病情，每次1～2 g，每12 h一次，靜脈滴注，療程7～10 d。（2）靜脈滴注時，可將本品1～2 g溶於50～100 mL的0.9%氯化鈉注射液，藥物濃度不應超過40 mg/mL。（3）靜脈注射給藥時，配好的溶液可直接注射到靜脈中，在3～5 min內注射完畢。（4）頭孢吡肟在濃度高達20 mg/mL時可能有刺激性[6]。在本激發方案中，為避免出現因藥物刺激而造成的假陽性結果，設計的靜脈激發最高濃度為10 mg/mL。
進行皮膚試驗的時間最好是在過敏症狀發生的4～6周後[1]，以避免在過敏反應的不應期內得到假陰性結果。另外，進行皮膚試驗時應首先進行皮膚點刺試驗，陰性結果再進一步行皮內試驗[4]。曾有文獻報導，未先行點刺試驗的高敏患者在接受皮內試驗後出現了危及生命的嚴重過敏反應[9]。
為排除遲髮型過敏反應，可以延遲皮內試驗的判讀結果（分別於皮內試驗後24、48、72 h讀取結果）[10]。當缺乏皮內試驗所需要的靜脈注射劑型時，斑貼試驗是一項有用的輔助試驗方法[6]。
皮膚試驗濃度的選擇主要參考青黴素類及頭孢菌素類藥物皮膚試驗常用試劑推薦濃度表[4]。
病史提示，該患者的「過敏」症狀主要以用藥後呼吸困難為主，自覺平素易焦慮，且母親也曾有「用藥不適」。在進行第一步藥物過敏試驗（皮膚點刺）後約3 min患者即出現類似精神緊張症狀，同時心率、血壓、呼吸頻率增高，但並未出現皮膚黏膜症狀，也無消化系統症狀，更未發生血壓下降，這與通常過敏反應的症狀不相符。而且，患者在安撫情緒後症狀消失，心率、血壓、呼吸頻率恢復基線值。
患者事後回顧，訴試驗中的表現與既往發病情形相類似。因此，本試驗結束後補充了7項廣泛性焦慮障礙量表測試，結果提示中度焦慮可能，故考慮該患者可能存在較嚴重的焦慮狀態，從而與藥物不良反應症狀發生了混淆。有研究顯示，藥物激發試驗本身就可引起患者出現顯著的焦慮情緒[11]。因而，神經心理因素的影響還有待進一步的探討。
藥物激發試驗雖然被稱作為「診斷藥物超敏反應的金標準」，但其優勢也是相較於所有其他檢測方式而言的，也有它的局限性。除了臨床上實際應用的難度和風險，其陰性結果並不能證明將來一直對藥物具備耐受性，只是證明在進行激發試驗的那個時間和劑量中沒有出現藥物超敏反應。然而即便如此，頭孢菌素對於激發試驗的陰性預測值可達94%～98%，而且那些得到陰性結果的患者再次接觸所出現的症狀均是輕度的和非速發的[1]。由此，本例患者所獲得的陰性結果，至少提示其近期使用頭孢吡肟是較為安全的。
儘管有些文件提出，藥物激發試驗中如果步驟過多有可能產生脫敏效應，導致試驗出現假陰性結果，但此論點目前尚無相關文獻支持[1]。本試驗為防止這種現象的發生，嚴格控制了試驗的步驟，與以往研究或指南推薦[12]相仿。
藥物不良反應發生率高，影響因素較多。藥物過敏體內試驗（皮膚試驗、激發試驗）作為在人體上進行的藥物過敏的特異性診斷方法，具有重要的臨床價值。但它同時也具有誘發嚴重過敏反應的風險，故臨床上應在嚴密監視下進行。藥物過敏體內試驗至今尚無標準的實施方案，臨床上多結合待測藥物自身特點具體設計，故往往為個體化方案。因此尚需多中心臨床研究，以明確各類試驗藥物的濃度、測試方案，以及試驗的特異性、敏感性和安全性數據。
* 參考文獻：略
作者單位：200127 上海，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院過敏科
通信作者：郭胤仕，
E-mail：guoyinshi2017@163.com
DOI：10.3969/j.issn.1673-8705.2020.01.010
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院兒科主任醫師，兒科學碩士，內科學博士，碩士研究生導師，中華醫學會變態反應學分會第三屆、第四屆青年副主任委員，中華醫學會變態反應學分會第五屆、第六屆委員、副秘書長。主要從事兒童哮喘及過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、過敏性皮炎等過敏相關性疾病，特別擅長嬰兒溼疹和食物過敏臨床和研究工作。