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樸正華,丁小雲,蔣海忠,沈曉涵.日本胃腺瘤及早期高分化腺癌的病理診斷[J].中華消化內鏡雜誌,2020,37(1):11-14.
樸正華1 丁小雲2 蔣海忠2 沈曉涵1
1寧波市臨床病理診斷中心病理科 315031
2寧波市第一醫院消化內科 315010
【摘要】內鏡下準確識別早期病變是提高早期胃癌篩查率的關鍵，而精準的病理學診斷是提高內鏡診斷技術的有力後盾。日本是早期胃癌篩查工作非常成功的國家之一，而日本胃癌診斷標準和世界衛生組織(WHO)標準有較大差異。本文介紹了日本胃腺瘤及早期高分化腺癌的病理診斷標準，並與WHO標準進行比較，以期為病理醫師理解日本胃癌診斷標準提供參考。
【關鍵詞】胃腫瘤；腺瘤；早期高分化腺癌；病理診斷；日本
DOI:10.3760／cma.j.issn.1007-5232.2020.01.003
日本是早期胃癌篩查工作非常成功的國家之一，這很大程度上有賴於消化內科醫師對早期胃癌形態特點的深刻認識。在日本，每一例胃癌標本都會進行以細緻的取材為基礎的病理診斷，臨床醫師可以得到與肉眼-組織學診斷相對應的反饋信息，這是提高內鏡診斷水平的有力後盾。隨著中日學術交流的加深，越來越多的病理醫師接觸到日本早期胃癌病理診斷理念並應用於日常診斷中。眾所周知，世界衛生組織(WHO)和日本對癌前病變和高分化癌的診斷標準差異很大，甚至大部分WHO診斷為低級別上皮內瘤變的病變按照日本標準診斷為癌。不同醫療機構，甚至同一醫療機構的不同病理醫師使用的診斷標準不同，導致早期胃癌診斷混亂。對此大部分病理醫師感到無比困惑，這也是我們寫本文的主要原因。為了解決這個困惑，我們查閱了日本原版經典書籍及相關文獻，針對胃癌前病變及早期高分化癌的病理診斷及鑑別診斷做了詳盡描述，也介紹了較為罕見的幾種胃癌類型，希望對國內病理醫師理解日本胃癌診斷標準有所幫助,也希望不久的將來，國內病理科也能成為胃癌篩查工作的有力後盾。
在日本，診斷胃腺瘤、胃癌的總原則是「嚴格定義腺瘤，癌的診斷則採用較寬泛的標準」[1]。以下是日本使用的胃腺瘤及癌的診斷標準及現況。
一、胃腺瘤
WHO分類將胃癌前病變分為低級別上皮內瘤變和高級別上皮內瘤變，其中隆起性病變稱為腺瘤。腺瘤根據分化方向分為腸型和胃型，胃型又分為幽門腺型和小凹型。而在日本，不論其隆起、平坦或凹陷都稱為腺瘤，分為腸型及胃型（幽門腺型），而小凹型上皮內瘤變/腺瘤則歸入高分化腺癌。在日本，腺瘤被定義為「具有明確邊界的以管狀結構為主的良性上皮性腫瘤」，大致等同於WHO分類的以管狀結構為主的低級別上皮內瘤變[1]。《胃癌》一書中提到「即使是低級別瘤變，若出現不能忽略的乳頭狀/絨毛狀結構，應診斷為癌」[1]。乳頭狀/絨毛狀結構作為診斷癌的有力證據，卻沒有量化指標[1-2]。因此，在實際工作中乳頭狀/絨毛狀結構的重要性被放大，導致根據所謂的「日本標準」胃腺瘤急劇減少甚至消失。以往認為凹陷性腺瘤癌變率高於隆起性腺瘤，但除外高異型度的凹陷性病變之後，兩者的癌變率無明顯不同[3]。儘管如此，目前在日本大部分凹陷性腺瘤即使呈輕度異型性也被診斷為高分化腺癌[1]。胃腺瘤的癌變率達10%，細胞的高度異型性、絨毛狀/乳頭狀增生及胃型腺瘤是癌變的危險因子[4-6]。
1.腸型腺瘤：多為扁平隆起性病變，鏡下呈二層結構，即增生的腫瘤性腺體位於黏膜中上部，其下方見擴張的非腫瘤性幽門腺。少數情況下腺瘤也可呈凹陷性病變，此時在病變中央腫瘤性腺體可佔據全層，但病變的邊緣深部仍可見殘存的幽門腺。腺瘤由高柱狀腫瘤細胞形成大小相對一致的管狀結構，細長的紡錘形核整齊地排列在基底膜上，核漿比＜50%（核的高度低於細胞高度的一半）（圖1）。腺體可出現輕微分支，但無融合。在病變的表層和深部，腫瘤細胞核相對較小，稱為表面成熟現象，是有別於癌的結構特點。MUC2、CDX2及CD10的免疫組織化學可明確其腸型分化[2-7]。
圖1胃腺瘤病理表現1A：腫瘤性腺體位於黏膜中上部，其下方見擴張的非腫瘤性幽門腺，呈二層結構，絕大部分腺體呈管狀結構HE×40；1B：紡錘形核整齊地排列在基底膜上，核漿比＜50%，無明顯細胞異型及極向紊亂HE×200
2.胃型腺瘤：非常少見，在日本指幽門腺瘤，多發生於老年人的胃底和胃體部。胃型腺瘤以往認為是非腫瘤性息肉，2010年WHO分類將其歸類為腺瘤的一個亞型。大多數病變呈半球形、結節狀或分葉狀隆起，由緊密排列的幽門腺樣細胞組成。細胞呈立方形或低柱狀，小圓形核整齊地排列在基底部，細胞質呈嗜酸性或透亮。局部出現少量乳頭狀結構是胃型腺瘤的特點，但是出現一定量的乳頭狀/絨毛結構，在日本多數情況下被診斷為癌[1-2]。九嶋亮治等[8]曾報導30%的胃型腺瘤伴有癌變（相當於WHO的高級別上皮內瘤變），他們發現GNAS/KRAS突變是胃型腺瘤較為常見的分子改變，而在胃癌中沒有該基因突變，推測胃型腺瘤轉化為進展期胃癌應該是罕見事件。因此胃型腺瘤即使是被診斷為非腫瘤性息肉而未進行治療，也不會迅速進展。雖然如此，該作者還是建議對胃型腺瘤採取積極的內鏡治療並有必要進行細緻的病理檢查。
二、日本胃癌分類
日本《胃癌診治規約》將非特殊類型的胃癌分為管狀腺癌（tubular adenocarcinoma，tub）、乳頭狀腺癌(papillary adenocarcinoma，pap)、低分化腺癌(poorly differentiated adenocarcinoma，por)、印戒細胞癌(signet ring cell carcinoma，sig)及黏液腺癌(mucinous adenocarcinoma，muc)。管狀腺癌又根據其形成腺管結構的程度分為高分化管狀腺癌(well differentiated tubular adenocarcinoma，tub1)和中分化管狀腺癌(moderate differentiated tubular adenocarcinoma，tub2)[9]。這種分類方法僅界定結構的特點，而沒有考慮到細胞的分化方向及細胞異型性，即無論是tub1、tub2還是pap，都可以有不同的核異型性及分化方向[10]。因篇幅關係本文僅針對需要與腺瘤相鑑別的tub1進行介紹。在日本，對腺瘤的診斷有嚴格的界定，同時黏膜內癌被定義為「見黏膜固有層間質浸潤或雖然目前無間質浸潤，但在不久的將來有可能發生浸潤性癌風險的病變」[1]。由此可見日本高分化癌的範圍很寬泛，不僅包括了WHO胃癌分類中的高級別上皮內瘤變及高分化腺癌，而且包括部分低級別上皮內瘤變（圖2）。日本學者也認為這些病變無論是從分子改變還是臨床經過，都屬於不同的病變。因此，有必要在高分化腺癌的診斷中進一步註明細胞異型程度。目前，關於細胞異型性主要有兩種分級法，即分為輕、中、重度的三級分級法和分為低異型度、高異型度的二級分級法[1-2，11]。這些分級法也無統一的標準，不同醫療機構採用各自沿用下來的標準進行診斷。多數情況下tub1根據其細胞異型性分為低異型度和高異型度。
圖2胃癌前病變和高分化腺癌世界衛生組織(WHO)分類與日本分類對比
1.低異型度tub1：大致等同於WHO部分低級別上皮內瘤變，這一組病變是與WHO差異最大的地方。基於嚴格定義胃腺瘤的原則，低異型度tub1指在低級別核病變（核漿比＜50%，腫瘤細胞核基本排列於基底膜上，無顯著的核仁、染色質增多，輕度的極向紊亂及核重層）的基礎上出現不能忽略的絨毛狀/乳頭狀結構，腺體成角、融合、不規則分支等輕微結構異常的病變（圖3）。病變往往累及黏膜全層，多數不出現二層結構。核分裂像的評價主要根據其位置，上升到腔面是支持癌的診斷[1]。實際上，在日本此類病變也沒有統一的診斷標準，在不同醫療機構及醫師之間重複率較低，也是最具爭議的病變。低異型度癌診斷的主要倡導者之一九嶋教授在一篇文章中寫到「經常感覺這種診斷是否為低異型度癌的泛濫」[12]。
圖3低異型度高分化管狀腺癌病理表現3A：主要由細長的乳頭狀結構組成 HE ×40；3B：細胞核整齊地排列在基底膜上，核漿比＜50%，無明顯細胞異型及極向紊亂HE×200
低異型度tub1同樣也分為腸型和胃型，前者佔絕大多數，雖然兩者均屬於低異型度癌，但具有完全不同的臨床病理學特點和分子改變。前者常發生於萎縮性胃炎背景中，為惰性腫瘤，幾乎不會出現黏膜下層侵犯。因此部分學者對這類病變歸類為「癌」提出質疑。而後者，部分病例伴有低分化癌或侵犯黏膜下層，能檢測到在進展期癌中出現頻度較高的17q獲得、20q獲得、18q缺失，因此區分兩者有明確的臨床意義[13-14]。
2.高異型度tub1：具有顯著細胞異型性的上皮內或浸潤性高分化管狀腺癌，大致相當於WHO高級別上皮內瘤變（上皮內癌）或以上病變。核重層明顯且達腔面，核變圓，核漿比超過50%，細胞具有明顯異型性，極向紊亂，核分裂像多見，腺管結構形態不規整等均支持高異型度tub1的診斷[1,7]（圖4）。
圖4高異型度高分化管狀腺癌病理表現,細胞核變圓，極向紊亂，染色質凝集，核仁顯著，核分裂像多見 HE ×200
三、日本獨有的胃癌類型
1.手牽手/爬行型癌（hand in hand/crawling type adenocarcinoma）：佔早期胃癌的1.7%～2.9%，屬於低異型度癌的一類。被定義為類似於腸上皮化生的上皮呈「手牽手/爬行」生長特點的低異型度癌。低異型度癌包括低異型度高分化腺癌、胃底腺型癌、超高分化型腺癌及手牽手/爬行型癌，而後兩者形態上有一定重疊。日本最具代表性的病理專業書籍《胃癌》將手牽手/爬行型癌歸入低異型度癌的一類[1]，而第15版《胃癌診治規約》僅作為tub2的結構類型簡單提及[9]。手牽手/爬行型癌大多數處於早期癌階段，內鏡下大部分呈淺表凹陷為主的病變，多以萎縮性胃炎為背景，且部分病例表面被覆非腫瘤性上皮，在內鏡下較難判斷病變範圍。其主要病理學特點總結如下：（1）分布：病變常以萎縮性胃炎為背景，以細胞增生帶為中心，在黏膜固有層內水平方向進展。（2）結構特點：不規則的腺管融合、成角、分支/出芽，腺管排列紊亂/蛇行，囊樣擴張的嗜酸性腺管及孤立的印戒細胞，無腺管密度增高。（3）細胞特點：僅限輕度細胞異型的病變，具有中度以上細胞異型的病變不歸入此類[1]（圖5）。因日本《胃癌診治規約》僅根據形成腺管結構的程度對癌的分化進行分類，而不考慮細胞的異型性，故此類病變多被分類到tub2。約60%的病例出現低分化癌成分，並向黏膜下層浸潤性生長。在活檢標本中因其輕微的細胞異型性及無腺管密度的增加而難以診斷為癌，關鍵在於黏膜深部看到融合、分支等結構異常的腺管要懷疑此類病變。然而非腫瘤性腺體特別是在萎縮性胃炎、肝動脈灌注化學療法合併的胃潰瘍也可以出現像手牽手、腺體融合及腺管分支等輕微的結構異常，病理診斷應結合內鏡謹慎進行，有必要時應重複活檢得到充分的組織[1,15]。
圖5手牽手/爬行型癌病理表現5A：在細胞增生帶見腺管融合、成角、分支/出芽，表面被覆上皮無明確細胞異型性，無腺體密度增加，背景呈萎縮性胃炎改變（此例因局部腫瘤密度增高，最終診斷為tub2）HE ×40；5B：腫瘤細胞呈輕度異型 HE ×200
2.胃底腺型癌：罕見。向胃底腺主細胞或壁細胞分化的高分化癌。2010年Ueyama等[16]總結了10例具有胃底腺分化的癌並首次命名為胃底腺型癌。第15版日本《胃癌診治規約》正式將其收錄到特殊類型胃癌中，也作為一類幽門螺桿菌陰性胃癌受到矚目。主要發生於老年人胃底體部，多呈淺表隆起或凹陷性。病變主要由緊密增生的主細胞分化為主的胃底腺細胞形成不規則分支狀、融合腺管組成，摻雜少量壁細胞或潘氏細胞，伴有不明確的細胞異型性。約有77.8%的病例可見黏膜下層侵犯，但無脈管侵犯及淋巴結轉移，目前認為是低惡性度癌。胃底腺細胞的免疫標記（主細胞pepsinogenⅠ，壁細胞H+/K+-ATPase）有助於其分化方向的確定[1,17]。
3.超高分化型腺癌：罕見，超高分化型腺癌這一用語最初用於描述宮頸的微偏腺瘤。根據細胞分化的方向分為腸型及胃型。腸型常需要和伴有腸化的非腫瘤性病變相鑑別，保持「良善」的細胞學特點，不破壞黏膜肌，向黏膜下層浸潤性生長[12，18]。在黏膜下可出現相對明顯的結構異型，部分腺管擴張，內容壞死物。因在黏膜下伴有促纖維反應，內鏡下呈類癌樣特點[18]。胃型超高分化型腺癌需要和非腫瘤性胃小凹上皮或幽門腺增生性病變相鑑別，部分病例在深處向未分化癌轉化。此類病變最大的問題在於，有時在內鏡下病變不明確或因其腫瘤表層「良善」的細胞形態，活檢標本常被誤診為良性息肉。超高分化型胃癌的病例多為進展期癌，目前認為其淋巴結轉移極為罕見，但個別也有轉移的報導[1，19]。日本《胃癌診治規約》第15版尚未使用此類名稱。低異型度高分化癌與超高分化癌的界限較模糊，不同病理醫師有不同的用法是目前的現狀。前者多用於需要與腺瘤相鑑別的癌，而後者多用於需要和非腫瘤性病變相鑑別的高分化癌。
四、從蛋白表達、分子改變的角度看腺瘤、低異型度及高異型度高分化腺癌
菅井有等[20]從蛋白表達及分子改變的角度對腸型腺瘤、低異型度及高異型度tub1進行了比較。Ki-67、cyclin A及p53在高異型度tub1的陽性率顯著高於腺瘤及低異型度tub1，具有統計學意義，而後兩者之間無差異。Ki-67、cyclin A在腺瘤及低異型度tub1中陽性細胞多局限於上1/3，p27陽性細胞多局限於黏膜下1/3，而高異型度tub1無這種分布特點。LOH狀態及DKK-1基因啟動子區域的甲基化模式在腸型腺瘤及低異型度tub1中具有相似性，而明顯有別於高異型度tub1。根據以上結果他們認為，腸型腺瘤和低異型度tub1不論是分子改變還是免疫表型屬同一類別腫瘤，再考慮到腸型低異型度tub1幾乎不會發展為浸潤性癌，兩者的區別僅歸結於病理診斷標準。
綜上所述，在日本，以「嚴格定義胃腺瘤，而高分化腺癌的診斷則採用寬泛的標準」為原則，胃腺瘤僅限於以良好的管狀結構為主的低級別上皮內瘤變。超出「胃腺瘤」標準，不論其細胞異型輕重均診斷為癌。高分化腺癌不僅包括了相當於WHO的高級別上皮內瘤變和黏膜內癌，而且包括了部分低級別上皮內瘤變。其中低異型度高分化腺癌與胃腺瘤的鑑別存在一定主觀性，特別是腸型低異型度高分化腺癌的診斷並未得到分子病理學、免疫組織化學及預後等研究數據的支持。日本早期胃癌的診治經驗值得我們學習，但其病理診斷標準存在不容忽視的缺陷，如何吸收日本成功的經驗教訓，建立更加適合我國的評價標準是我國消化內科醫師和病理醫師共同努力的方向。此外，國內醫師普遍缺乏對超高分化型腺癌等罕見胃癌類型的認識，充分理解其臨床病理學特點是避免誤診的關鍵。
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（收稿日期：2019-05-11）
（本文編輯：朱悅）
消化內鏡編輯部