PI3K抑制劑—癌症治療新選擇

2020-12-23 生物谷

 

 

 

在人類腫瘤細胞中,PI3K–AKT–mTOR信號通路是最常見的失調通路。但這條通路又是如此重要,涉及到正常細胞的代謝、生長與繁殖,而腫瘤細胞也靠著這條通路維持著生長、轉移與擴散。在腫瘤細胞中,這條通路被異常激活,包括PIK3CA、PIK3R1、PTEN、AKT、TSC1、TSC2、LKB1 、MTOR等多種抑癌基因組發生改變。

臨床研究表明,靶向PI3K–AKT–mTOR通路的抑制劑對治療腫瘤有積極作用,包括PI3K 與AKT抑制劑、異構mTOR抑制劑與催化mTOR抑制劑都有顯著的抗腫瘤效果。目前已有40多種化合物進入臨床試驗,但只有兩個mTOR抑制劑temsirolimus 與everolimus、兩個PI3K抑制劑idelalisib與copanlisib被FDA批准上市。

雖然這類新型抑制劑尚未研究成熟,仍有很多問題需要解決,但是從目前情況來看,它們還是有著明顯的優點,該類藥物可以利用生物標誌物來確定用藥,以滿足個體化與精準治療。下面讓我們詳細了解該類抑制劑。

mTOR抑制劑

mTOR是絲氨酸和蘇氨酸蛋白激酶,具有兩種蛋白質複合物亞型,mTORC1與mTORC2。mTOR通路是哺乳動物代謝調節的中樞,參與多種細胞與組織的生理活動。活化mTORC1使其下遊通路PI3K和AKT增加蛋白質、脂質和核苷酸的合成,減少細胞自噬;mTORC2也是通過調節下遊激酶延長細胞壽命。mTOR抑制劑主要包括變構mTOR抑制劑(Allosteric mTOR inhibitors)與mTOR激酶抑制劑(mTOR kinase inhibitors)。

Temsirolimus是變構mTOR抑制劑雷帕黴素的前藥,可以通過靜脈注射發揮藥效。2007年,由美國FDA批准上市,用於治療晚期腎細胞癌(RCC)。Temsirolimus與FKBP-12蛋白結合,形成的蛋白-藥物複合物,抑制 mTOR 控制細胞分裂, 導致腫瘤細胞在 G1期生長停滯。在腎細胞癌細胞株的體外試驗中,該藥可抑制 mTOR 的活性,導致低氧誘導因子 HIF-1、HIF-2α及血管內皮 生長因子的水平降低。Everolimus是另一種雷帕黴素衍生物,於2009年由美國FDA批准上市。該藥可以用於多種癌症的治療,包括晚期腎細胞癌、停經後乳腺癌、胰腺神經內分泌瘤等。與白蛋白結合的雷帕黴素納米微粒注射劑目前處於臨床試驗II期,研究表明,該藥對低磷血症、貧血、血小板減少症有治療作用,對晚期腎細胞癌有部分應答。

非變構mTOR抑制劑可以競爭性地抑制mTOR激酶,包括mTORC1 與mTORC2,所以也叫mTOR激酶抑制劑。該類抑制劑可以阻止由 mTORC1抑制劑造成的AKT活化形成的反饋調節,所以,該類藥物比mTORC1抑制劑具有更強的抑制效果。

Vistusertib是mTORC1 與mTORC2抑制劑, 主要集中在對瀰漫性大B細胞淋巴瘤與乳腺癌的研究,目前處於臨床試驗II期,研究顯示,該藥與fulvestrant相比,卻未能證明對雌激素受體(ER)陽性晚期或轉移性乳腺癌患者有益。Sapanisertib也為口服mTORC1/2雙重抑制劑,已通過臨床試驗I期的安全性與耐受性評價,目前正在進行多種實體瘤、淋巴瘤、多發性骨髓瘤的臨床試驗II MATCH期研究。也有其他mTORC1/2抑制劑處於開發中,但它們的臨床試驗效果卻不盡理想。

理論上,mTOR激酶抑制劑具有雙重抑制mTORC1/2的效果,也具有良好的耐受性,但是在實際臨床研究中卻不能表現出更好的活性。mTORC1抑制劑已上市多年,其治療效力已得到充分的證明。將來哪種抑制劑會更勝一籌,目前仍是霧裡看花。

Pan PI3K 抑制劑

Pan PI3K 抑制劑目前抑制4種PI3K亞型,即PI3Kα、PI3Kβ 、PI3Kγ與 PI3Kδ。這些化合物具有廣譜的活性,但也具有脫靶風險與毒性。目前,除了copanlisib之外,由於活性問題或安全性考慮,沒有panPI3K抑制劑被批准用於臨床。

Buparlisib由Novartis公司研發,是一種可口服的高效的panPI3K抑制劑,也是目前經歷測試最多的Pan-PI3K抑制劑。在III期BELLE-2試驗數據顯示,聯用buparlisib 與fulvestrant可以增加絕經後乳腺癌患者的生存率。

BGT226是Pan?PI3K與mTOR的雙重抑制劑,目前已進入臨床試驗I期。理論上,雙重抑制劑會有更強的抑制效果,但是不出意外的話,這類藥物的毒性也是成倍增加。

PI3Kα是PI3K四個亞基之一,在PI3K通路中起到重要作用,目前,已有多個抑制劑進入臨床試驗。Alpelisib由Novartis公司研發,目前已進入臨床III期研究,主要用於乳腺癌的治療。其他PI3Kα抑制劑也陸續進入臨床試驗,Takeda公司的TAK-117與Roche公司的GDC-0077/ RG6114,將是Alpelisib的有力競爭者。

作為PI3Kβ抑制劑的GSK2636771,用於治療PTEN實體瘤,目前處於臨床試驗I/IIa FTIH 研究中。另一種PI3Kβ抑制劑,SAR260301對多種晚期實體瘤的治療正在研究中,藥動學表明,SAR260301在體內排出迅速,不能作為長效的抑制劑。

PI3Kγ抑制劑不僅具有抗腫瘤活性,也可以增加免疫檢查點抑制劑的活性,恢復腫瘤細胞對免疫細胞的敏感性。IPI-549是一種口服的PI3Kγ抑制劑,單獨使用或與免疫檢查點抑制劑nivolumab聯用,用於治療多種癌症或者黑色素瘤。

PI3Kδ在B細胞信號轉導中起重要作用,在多種血液惡性腫瘤中扮演重要角色。目前PI3Kδ選擇性抑制劑idelalisib已獲批准,與rituximab聯用,用於治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)。Duvelisib是另一種高效的PI3Kγ與 PI3Kδ抑制劑,目前已進入臨床試驗III期。

AKT抑制劑

AKT,又稱為蛋白激酶 B(PKB),是一類絲氨酸 /蘇氨酸激酶,屬於AGC激酶家族,與 PKA(蛋白激酶A)和 PKC(蛋白激酶C)具有高度同源性。AKT包含3種亞型:AKT1、AKT2 和 AKT3,每種亞型都 有獨特的功能和表達圖譜。AKT有許多結合位點, 影響mTORC1的活性,進而調節下遊的PI3K-AKT-mTOR信號通路。

MK-2206具有抑制AKT1、AKT2的活性,較少地抑制AKT3。臨床研究發現,該藥對晚期實體瘤並無明顯響應;在一項乳腺癌研究中,MK-2206可以改善患者的CR率。Miransertib是另一種AKT抑制劑,對多種實體瘤的作用正在研究中。ARQ 751作為下一代變構Pan-AKT抑制劑與Miransertib有較大的差別,目前已經進行了對多種實體瘤的劑量研究,臨床前試驗表明,該藥對多種蛋白PIK3CA、PIK3R、AKT1E17K、PTEN具有明顯的抑制作用。另外,有TAS-117作為非ATP競爭性AKT抑制劑正處在臨床I期研究中,Uprosertib作為ATP競爭性AKT抑制劑也處於臨床I期,正開展多種晚期實體瘤試驗研究。

展望

目前,大多數PI3K–AKT–mTOR通路抑制劑雖已進入臨床試驗,但對其中的一些問題仍處於爭論狀態,之後的臨床試驗數據將會呈現答案。目前,多重抑制劑與單一抑制劑這兩類藥物的治療效果仍在爭論之中,對於該類藥物的安全性與毒性目前認知也比較少,對於研發低毒高效的藥物仍有很長的探索之路。(生物谷Bioon.com)

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