2020-12-14 08:56 來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客
原創 生物世界 Bio生物世界 收錄於話題#阿爾茲海默症3#CRISPR基因編輯66#基因治療24
撰文 | 王聰
編輯 | nagashi
排版 | 水成文
阿爾茨海默症（Alzheimer's disease, AD），俗稱「老年痴呆症」，是一種嚴重的神經退行性疾病，患者通常會出現以記憶力衰退、學習能力減弱為主的症狀，並伴有情緒調節障礙以及運動能力喪失，極大地影響個人、家庭乃至社會的發展。
目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茲海默症。隨著社會進步，人類平均壽命增長，阿爾茲海默症的患病率也在不斷上升，預計到2050年，阿爾茲海默症患者將增加至1.52 億。
令人遺憾的是，阿爾茲海默症的病因複雜，科學界至今仍未破譯阿爾茲海默症發病的具體機制，目前主流觀點認為，病因是β-澱粉樣蛋白（Aβ）和Tau澱粉樣蛋白沉積造成神經元大量死亡。
近日，加拿大拉瓦爾大學的研究人員在預印本 bioRxiv 發表了一項題為：Base editing strategy allows insertion of the A673T mutation in APP gene to prevent the development of Alzheimer's disease 的研究論文【1】。
該研究嘗試通過單鹼基編輯（Base Editing）技術在體外編輯神經元中的APP基因，以降低β-澱粉樣蛋白（Aβ）的積累，從而降低罹患阿爾茲海默症的風險，為為阿爾茲海默症的治療提供了全新的策略和發展方向。
澱粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP），是一種主要存在於大腦神經元中的膜蛋白，它會優先被α-分泌酶切割，但β-分泌酶的異常切割，會導致澱粉樣前體蛋白形成β-澱粉樣蛋白，並在神經元中沉積，被認為是導致阿爾茲海默症的元兇之一。
2012年7月，Nature發表的一項研究顯示【2】，有些人的澱粉樣前體蛋白（APP）基因中存在一個單鹼基突變（A673T），APP基因出現該單鹼基突變的人，APP蛋白被β-分泌酶的切割減少了40％，他們患阿爾茲海默症的比例比普通人低了四倍。
基於這項研究發現，拉瓦爾大學的研究團隊認為，通過基因編輯技術編輯大腦神經元的APP基因，使其人為獲得A673T基因突變，有望減少他們患上阿爾茲海默症的風險。
在這項新工作中，研究人員研究了編輯人腦細胞以使人們獲得A673T基因變體的可能性，從而減少了他們患上阿爾茨海默氏病的機會。
由於APP基因的A673T突變屬於單鹼基突變，研究團隊選擇了基於CRISPR的單鹼基編輯（Base Editing）技術進行試驗。
使用單鹼基編輯技術，研究團隊發現，能夠在體外成功編輯大約40％的神經元，從而減少β-澱粉樣蛋白的積累。
研究團隊指出，這一編輯不足以阻止β-澱粉樣蛋白的積累，因此尚不足以減緩阿爾茨海默氏病的發作，因此還需要更多的研究提高編輯效率，以達到更好的結果。
此外，研究團隊還指出，對人類大腦神經元的這種基因編輯需要早期診斷，因為到出現症狀時在進行基因編輯以防止β-澱粉樣蛋白積累，可能為時已晚。
總的來說，該研究通過單鹼基編輯技術在體外編輯神經元中的APP基因，證明了單鹼基編輯技術在治療遺傳性疾病中的可行性，並為阿爾茲海默症的治療提供了全新的策略和發展方向。
論文連結：
1. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.10.27.357830v1
2. https://www.nature.com/articles/nature11283
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關鍵詞 >> 阿爾茲海默症,基因編輯
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