近年來，新藥的不斷湧現使得多發性骨髓瘤（MM）患者的生存期得到顯著提高，但是患者處於難治復發的階段，其治療仍然面臨很大挑戰。
復發難治的MM（RRMM）治療方法包括二線化療方案、異基因造血幹細胞移植以及免疫治療（單抗和蛋白偶聯受體、CAR-T治療以及免疫調節劑）。
針對復發難治多發性骨髓瘤，CAR-T的表現如何？今天，我們通過2個病例來找尋答案。
CAR-T治療RRMM的療效如何
2019年發表於American Society of Hematology的一篇文獻總結了多發性骨髓瘤CAR-T治療的臨床試驗，其中全世界在多發性骨髓瘤治療領域開展最多的CAR-T的臨床試驗為BCMA-CAR-T治療，這些試驗ORR 48%-100%，CR 25%-76%，PFS在2.1~15個月；Kappa輕鏈CAR-T治療的效果不甚理想；NKG2D CAR-NK的治療數據還在統計中；CD19和BCMA雙靶點CAR-T治療效果值得期待，ORR 100%；CD138-CAR-T治療開展較少，5例患者有4例SD，效果不佳。
自2019年5月至2020年4月於我院接受BCMA CAR-T治療11例RRMM患者中，9例患者1個月ORR為81.8%，3個月ORR為50%。2例患者發生了SAE，其中1例患者發生了溶瘤，急性腎功能衰竭，經過積極治療後恢復，目前疾病評估為完全緩解；1例患者因肺泡出血去世，其餘患者CRS相對可控。1例患者目前未到評估時間，該10例患者1年PFS 為50%，1年OS 為70%。
多發髓外浸潤，中樞受累，能用CAR-T治療嗎
患者，男性，58歲。2013年2月出現右額頂部血腫且自覺雙季肋部疼痛，2013年9月份診斷MM κ輕鏈型III期A，外院5個化療後達到CR，2014年1月髓內復發，2014年1月至2014年4月行PD化療4周期，評估為CR，後行環磷醯胺和VP16進行化療後採集自體造血幹細胞，評估為CR。2014年7月行自體造血幹細胞移植，過程順利，移植後口服沙利度胺、來那度胺維持。
2017年6月再次出現髓外復發。外院行PAD方案化療，效果欠佳，評估SD。2017年7月至2018年8月，患者髓外病變逐漸增多，並發病理性骨折、且顱骨多發骨質破壞，並見軟組織腫塊影，鞍區及左顳部佔位，期間複查骨髓穿刺提示形態及流式均陰性，經過局部放療和VAD化療之後，效果欠佳，調整治療方案為IEP和來那度胺治療，顱內佔位較前無明顯縮小。2019年6月複查顱內佔位進一步增大且伴視物重影，額頂部皮下軟組織穿刺病理可見大量異常漿細胞，同時複查骨髓穿刺為陰性，為行進一步治療就診我院。
我院治療經過
入我院生命體徵平穩，體格檢查頭部可見多個腫大包塊，無壓痛，伴視力下降、視物重影，心肺查體無異常。血常規無異常。肝腎功：總膽紅素輕度升高。複查頭顱核磁，顱骨可見多發骨質破壞，鞍區病灶為最大，約47×47×43（mm），左顳部病灶壓迫左顳葉腦組織向內移位。胸部CT可見肋骨、鎖骨、肩胛骨多發的骨質破壞。
a.顳部髓外包塊壓迫腦組織 b.鞍區佔位 c.矢狀位
部CT可見多發骨質破壞、骨質膨隆
入院後做頭部軟組織包塊穿刺，流式細胞學顯示腫瘤細胞上BCMA強表達。二代測序提示腫瘤組織存在BRAF和HRAS基因變異，診斷多發性骨髓瘤Kappa輕鏈型DS分期III期A，自體造血幹細胞移植後復發，藥物性肝損傷。入院後給予IEP方案化療，考慮目前鞍區及顳部佔位很可能會引起嚴重免疫效應細胞相關神經毒性綜合症，為安全起見，建議暫行局部放療。
2019年4月患者外院放療的時候不慎摔倒致右股骨骨折，骨科行鋼板固定術，在家休養3個月後乘救護車返院治療。再次入院評估頭顱CT提示鞍區佔位較前稍有縮小，肺部CT仍可見多發髓外浸潤，骨破壞。
X片可見多發骨質破壞，骨質膨隆
CAR-T治療過程
2019年8月14日行FI預處理，8月19日回輸鼠源BCMA-CAR-T cells，CAR-T後出現2級CRS反應，回輸CAR-T的第29天，CT提示病灶較前明顯縮小。
2019年10月，患者可以自行下地行走，雙上肢疼痛較前明顯減輕，可逐漸抬起負重，自覺體力較前好轉。複查血清免疫固定電泳為陰性，CAR-T治療前後的影像學對比提示CAR-T前的髓外包塊在CAR-T治療後消失。顱內鞍區病灶在CAR-T後明顯縮小。
目前在密切隨訪。患者今年2020年8月（CAR-T治療1年後）複查的PET-CT提示多發骨質破壞在CAR-T治療1年後明顯修復，代謝明顯減低，CAR-T的有效性和持續性都令人鼓舞。
MM，多發骨折，法國患者尋求中國CART治療
一位來自法國的女性患者，55歲，內科醫生。確診多發性骨髓瘤4年餘，患者5年前以輕度乏力起病，未予在意，進行性加重，2015年11月確診為多發性骨髓瘤IgG-kappa型，血清蛋白電泳示IgG 30g/L，發病時無貧血，無腎功能損傷，無骨質破壞，未予治療。
1.法國治療經過
2016年10月VTD方案治療4個療程達CR後，進行自體造血幹細胞移植，移植後口服來那度胺維持治療。然而好景不長，在2017年12月病情進展，檢查發現雙側肱骨骨折，全身多處骨破壞。2018年3月又接受了DECP方案治療，骨痛明顯，影響生活。2018年12月又進行了包括二線藥物卡非佐米、泊馬度胺的化療及放療的治療，但是病情一直不見好轉，2019年10月來中國求醫。
2.我院治療經過
患者入院後生命體徵較平穩，體格檢查提示精神狀態很好，因為左脛骨上段有大範圍骨破壞，影響日常活動。患者入院前血清蛋白電泳示IgG-kappa 8.5g/L。入院後常規檢查：血常規：白細胞 2.72×10^9/L、血紅蛋白 89g/L，血小板128×10^9/L，生化檢查：肝腎功未見異常，球蛋白明顯升高19.70g/L，β2微球蛋白6.42mg/L。既往史：2015年因甲狀腺癌行甲狀腺切除術。
入院後肺部CT可見肋骨有腫塊，髓外包塊向外膨隆，肋骨多發骨質破壞。
入院後行超聲引導下左脛骨上段穿刺活檢，腫瘤組織病理提示漿母細胞型漿細胞瘤，BCMA抗原強表達。腫瘤組織基因二代測序顯示KRAS、IDH2、CHEK2、FAT1基因變異。診斷1.多發性骨髓瘤DS分期 III期A組 ISS分期 III期 多發病理性骨折 雙側肱骨內固定術後 胸椎及股骨內固定術後2.甲狀腺切除術後
入院後評估病情有行CAR-T治療適應症且無禁忌症，啟動CAR-T治療，2019年12月4日行CAR-T治療前預處理化療方案FC，2019年12月9日及12月16日回輸鼠源BCMA-CAR-T cells共15.9*10^5/kg。CAR-T治療後CRS1-2級，過程順利。後定期複查CAR-T cells 的擴增較好。
患者CAR-T治療前後的影像學對比，CAR-T治療前的髓外病灶在CAR-T後的30天明顯縮小，療效肯定。
複查左側脛骨CT提示骨質破壞嚴重，考慮恢復需較長時間且患者有非常強烈的儘快恢復正常生活與活動的願望，建議回當地行骨科手術。後患者回到法國行脛骨內固定術，手術病理未見腫瘤細胞，可見較多壞死。患者積極進行術後鍛鍊，恢復良好。因疫情原因尚未回來複查。
小 結
多發性骨髓瘤BCMA- CAR-T治療短期療效好，長期療效有待評估，且如何維持長期療效還需要進一步的研究和探索。治療過程中的CRS反應可耐受，有中樞侵犯的RRMM並非為CART治療禁忌，但一定請有豐富CART治療經驗的醫生進行全面充分評估，確保神經毒性綜合症可控的情況下進行，回輸CAR-T後要密切監測。
根據2019年ASH報導除BCMA CAR-T治療外，世界範圍內其他CAR-T治療RRMM尚不成熟。雙靶點CAR-T，包括BCMA/CD19，BCMA/TACI等正在研究中，異體 BCMA CAR-T，SLAMF7 CAR-T正在研製中，值得期待。
責任編輯：張超