背景
焦慮和抑鬱障礙是普遍存在且令人虛弱的精神疾病，每年共計影響全球近10%的人口。世界衛生組織 (2019年)估計，全球每年因焦慮和抑鬱障礙造成的生產力損失達1萬億美元，而且還呈上升趨勢。儘管過去幾十年來，接受心理治療和精神藥物治療的人數有所增加，但焦慮和抑鬱障礙的患病率和負擔保持不變。此外，對現有治療的反應存在顯著性差異，這些治療在不到一半的確診患者中總體有效。因此，迫切需要對焦慮和抑鬱障礙的潛在病理生理學獲得新的見解，以開發更有效的治療靶點。內化障礙之間的高共病性已被引用作為可能的共同生理過程、風險因素和疾病軌跡的證據。其中一個有前景的研究領域是微生物群-腦-腸軸，這可能闡明了共同的病理生理學。
簡介
2020年11月29日，來自愛爾蘭科克大學學院的Caitlin S. M. Cowan及其課題組在Clin Psychol Rev (IF: 10.255)發表了一篇The gut microbiota in anxiety and depression – A systematic review的系統綜述[1]。本系統綜述更新了大量關於描述抑鬱症腸道微生物群特徵的文獻，並首次提供了關於焦慮症的系統綜述。本文旨在整合證據，以檢查這些高度共病的疾病是否具有潛在的共性微生物特徵，並批判性地排除方法學不同和混雜因素的影響。對焦慮和抑鬱障礙的病理生理學有更細緻的了解，未來可能對這些常見且使人虛弱的精神疾病的診斷和治療方案提供依據。
主要方法
2020年3月，按照PRISMA指南進行了系統檢索。檢索了MEDLINE (Ovid)、Embase、PsycINFO和PubMed資料庫，以捕獲人類研究1)評估了焦慮或抑鬱障礙中的腸道微生物群組成，或2)調查了腸道微生物群與焦慮/抑鬱症狀測量值在健康對照組或相關疾病 (即焦慮和抑鬱障礙)之間的關聯。
通過文獻綜述，採用了各種測序工作流程來評估腸道微生物群組成。大多數研究 (n=20)採用了擴增子16S rRNA基因測序，其中一項研究還包括獵槍宏基因組學，兩項研究使用qPCR驗證了16S rRNA基因測序結果。另外兩項研究採用獵槍宏基因組學對所有微生物基因進行全面採樣。其餘四種技術中，一項研究使用RT-qPCR定量雙歧桿菌和乳桿菌計數以及雙歧桿菌的寡核苷酸探針，另一項研究用於定量乳桿菌屬。一項研究進行了單核苷酸多態性基因分型和微生物群相關基因集富集分析，一項研究進行了宏蛋白基因組學比較分析。
除了組間比較 (n=17)外，大多數研究還包括自我報告症狀量表，儘管只有6項研究包括明確評估微生物類群豐度與內化症狀之間持續水平的關聯的病例對照研究。5項研究將自我報告量表作為焦慮或抑鬱的唯一衡量標準。少數病例對照研究也僅集中在診斷水平 (n=4)。採用11種不同的自我報告量表對焦慮和抑鬱症狀進行量化，其中漢密爾頓抑鬱量表 (n=10)和貝克抑鬱量表 (n=6)的17項和21項版本最常見。
主要結果
納入研究的特徵
剔除重複項後，綜合篩選產生了1216項研究 (圖1)。共有26項研究符合納入標準，包括17項比較對照與抑鬱障礙受試者腸道微生物群的臨床病例對照研究，2項比較廣泛性焦慮症 (GAD)個體與對照的研究，以及1項比較抑鬱、焦慮或焦慮/抑鬱障礙共病受試者與對照的研究。其餘六項研究評估了普通人群 (n=1)、無對照組的重度抑鬱障礙 (MDD)患者 (n=1)、來自兩個較低社會經濟群體的母親 (n=1)和健康社區樣本 (n=3)中焦慮或抑鬱症狀與腸道微生物群之間的相關性。圖1描述了篩選過程，表1提供了所包含研究的總結。
圖1.描述將研究納入定性合成的篩選過程的PRISMA流程圖
現有文獻中使用的微生物指標的定義
在大多數研究中，腸道微生物群的表徵涉及多方面的方法，通常包括對α和β多樣性的測量。α多樣性提供微生物群落的匯總統計，其中較高的α多樣性表明物種的數量更多 (即「豐富性」)，具有更均勻的表達性 (即「均勻性」)，和/或根據物種的祖先相異度指示更大的生物多樣性 (即「系統發育多樣性」，圖2)。α多樣性指數的計算 (例如， Shannon、Simpson和Faith的系統發育多樣性)對這些因素的考慮和權重各不相同，但總體而言，α多樣性通常被用作群落穩定性和功能的代表。
圖2. A. α多樣性的概念表示，用于衡量樣本內的複雜性。不同的度量指標對α多樣性的各個組成部分給予了不同的強調:豐富性 (即不同群落成員的數量)、均勻性 (即這些成員的平等代表性)和系統發育多樣性 (即群落成員的關聯性)。B. 為評估α多樣性與臨床症狀之間的關係，可進行生物信息學分析，對組間差異或與症狀評分的相關性進行統計學檢驗
雖然α多樣性是為每個受試者分別估計的，但β多樣性是一種檢查群落相對於其他分析樣本的相似性的個體間度量 (圖3)。採用數據降維技術在較少數量的軸上可視化數據 (例如，使用主坐標分析[PCoA])，從而使靠得更近的樣本的微生物組成更相似。這可用於檢查同一組 (如患有抑鬱症)中的受試者是否通過其微生物群在多維空間中聚集在一起，但與另一組 (如對照組)分開。與α多樣性一樣，β多樣性的不同度量強調不同的因素 (如均勻性、系統發育)。機器學習/聚類方法還可用於分析是否可基於微生物群落對組進行區分 (例如，分層聚類、隨機森林模型)。
圖3. A. β多樣性的概念表示: 用於測量微生物群的組間差異。B. 選定的生物信息學分析: 使用主坐標分析 [PCoA]和其他多維定標技術基於β多樣性測度可視化組差異，而機器學習方法測試是否可能基於β多樣性 (即微生物群特徵)將受試者進行分組 (如臨床組與對照組)。
焦慮和抑鬱中的腸道微生物群
本綜述確定了13項研究，這些研究將受試者的腸道微生物群組成與重度抑鬱症 (MDD)相對於對照組進行了比較，或分析了與重度抑鬱症相關的微生物基因。其中，Mason等人 (2020年)包括了與重度抑鬱症、共病重度抑鬱症和未另外說明的廣泛性焦慮症 (GAD)/焦慮症 (NOS)、單純性廣泛性焦慮性/焦慮症 (NOS)以及對照組受試者比較，因此將在幾個章節中進行討論。另有六項研究檢查了患有抑鬱障礙受試者的微生物群，但沒有說明抑鬱症的類型。
三項研究比較了廣泛性焦慮症受試者的腸道微生物群與對照組進行了比較。除了進行全組比較之外，Jiang等人 (2018年)還通過將患有廣泛性焦慮症受試者分層為目前正在服用精神藥物的受試者和從未服用過藥物的受試者來進行分組分析。
四項研究採用自我報告症狀問卷作為精神病理學的唯一衡量標準，檢查了微生物群組成與焦慮和抑鬱之間的關聯，一項研究評估了微生物與抑鬱症狀之間的關聯。
α多樣性
在三項對廣泛性焦慮症受試者的腸道微生物群與對照組進行比較的研究中，均檢測了包含豐富性和均勻性的α多樣性指數 (圖4)。所有三項研究中均報告了香農指數。在三項研究中，患有焦慮症 (廣泛性焦慮症或焦慮NOS)的受試者與對照組之間的α多樣性沒有差異。
圖4. 按照指標類型的α多樣性分析結果摘要 (豐富性:觀察到的OTUs/ASVs；豐富性和均勻性:香農指數；系統發育多樣性:費斯氏病(PD)，在A. 抑鬱障礙或 B. 焦慮障礙受試者的組間比較中，相對於各自的對照組。發現不一致的結果，少數研究報告顯著性較高的α多樣性，更多的研究報告顯著性較低的α多樣性，但大多數研究報告無顯著性差異或未報告特定指標的分析/結果。
在兩項比較廣泛性焦慮症受試者與對照組的研究中，對群落豐富性進行了檢查。在兩項研究中，與對照組相比，GAD受試者的豐富性較低。在任何GAD研究中均未分析系統發育多樣性。
有三項研究調查了抑鬱症狀之間的橫斷面關聯，但均未報告考慮豐富性和均勻性的α多樣性指數。有四項研究中，沒有觀察到豐富性/均勻性指數與抑鬱症狀之間存在顯著性關聯。尚未有研究調查群落豐富性和抑鬱症狀間的關聯。一項研究調查了系統發育多樣性，但沒有發現與抑鬱症狀間存在關聯。
在納入焦慮症狀測量的五項研究中，有四項研究調查了α多樣性指數 (包括豐富性和均勻性)的相關性。所有四項研究均報告香農指數與焦慮症狀之間沒有存在關聯。只有一項研究調查了系統發育多樣性，沒有觀察到關聯性。尚未有研究檢查了豐富性。
β多樣性
使用PCoA分析的β多樣性表明，在兩項研究中，廣泛性焦慮症受試者的總體微生物組成與對照組有所不同。一項研究發現，患有焦慮症、重度抑鬱症、共病焦慮症/重度抑鬱症的受試者或對照組之間的β多樣性無差異。
在一項研究中，焦慮和抑鬱症狀與β多樣性距離相關，但在另一項研究中，與β多樣性相關的是失眠評分，而不是焦慮/抑鬱症狀。兩項研究發現β多樣性和症狀之間沒有關聯。
炎症在腸-腦軸中的作用
據報告，臨床焦慮和抑鬱中具有較高相對豐度的許多類群與胃腸道炎症相關。鑑於特定菌株通常被視為抗炎並用作益生菌這一前提，我們的研究還觀察到抑鬱障礙患者中雙歧桿菌科/雙歧桿菌屬比例較高，這一點尤其值得關注。最近的一項研究報告，與用雙歧桿菌耗竭的微生物群定居的小鼠相比，用富含人雙歧桿菌的微生物群單定居的小鼠具有更高的促炎性Th17腸細胞。同樣，雙歧桿菌豐度較高與炎症性腸病相關，表明特定菌株可能具有炎症潛能。
炎症被廣泛認為是抑鬱症和焦慮症發病機制的一個因素。這些假設源於對患有焦慮症或抑鬱症的其他醫學健康個體中觀察到急性期蛋白和促炎細胞因子水平較高。一直以來，腸道微生物群的變化以及由此產生的促炎通訊級聯效應 (圖6)是精神健康疾病中觀察到的免疫調節障礙的一個可能原因。外周炎症可能與腦功能有關，通過信號傳導穿過血腦屏障 (BBB)和免疫細胞滲透入腦。炎性信號還激活迷走神經傳入，迷走神經傳入將信息從腸神經系統傳遞至大腦，誘導局部中樞神經系統去甲腎上腺素和乙醯膽鹼的增加，從而抑制炎症。此外，脂多糖和細菌代謝產物的浸潤可能激活先天性耐藥受體，從而導致中樞神經系統炎症。假設對該系統的長期誘導會削弱HPA軸激素的下調，導致焦慮和抑鬱狀態下持續性的皮質醇循環水平升高。
圖6. 炎症性胃腸狀態與較高水平的促炎細菌物種以及相對較低豐度的短鏈脂肪酸 (SCFA)產生物種有關，這些物種通常有助於維持腸屏障的完整性。由此造成腸道屏障的受損使得細菌移位和更高水平免疫介質。傳遞到大腦的外周炎症與下丘腦-垂體-腎上腺 (HPA)軸調節的中斷有關，導致應激激素 (包括皮質醇)的循環水平升高。CRH=促腎上腺皮質激素釋放激素；ACTH=促腎上腺皮質激素。
結論與展望
綜述總結了焦慮/抑鬱患者的腸道微生物群特徵的研究概況。焦慮/抑鬱障礙的特徵是促炎細菌物種較多。焦慮/抑鬱的短鏈脂肪酸生成的促炎細菌物種的豐度相對較低。α和β的多樣性發現不一致。未來的研究應該評估腸道微生物群在飲食、精神藥物和檢查物種的功能。
原文連結
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0272735820301318?via%3Dihub#f0030
參考文獻
Simpson Carra A,Diaz-Arteche Carmela,Eliby Djamila et al. The gut microbiota in anxiety and depression - A systematic review.[J] .Clin Psychol Rev, 2020, 83: 101943.
本文來自生物醫學科研之家，作者光影。