一種蛋白質可能有助於預防阿爾茨海默病

2021-01-12 澎湃新聞
一種蛋白質可能有助於預防阿爾茨海默病

2021-01-11 16:59 來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

原創 UTSW 阿爾茨海默病

大腦中β-澱粉樣蛋白的異常沉積與阿爾茨海默病有關，德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員發現了一種潛在的方法可以阻止斑塊的形成並促進其降解。

德克薩斯大學西南醫學中心1月7日消息

一種叫做甲狀腺素運載蛋白的蛋白質可以防止與阿爾茨海默病有關的毒性蛋白質聚集的形成。這項最近發表在《生物化學雜誌》(Journal of Biological Chemistry)上的研究可能會為這種腦部破壞疾病帶來新的治療方法。目前，這種疾病還沒有真正有效的治療方法，也無法治癒。

研究於2020年10月9日發表在《Journal of Biological Chemistry》（最新影響因子：4.238）上

研究人員早就知道澱粉樣蛋白的粘性斑塊是阿爾茨海默病的標誌，並且對腦細胞有毒。早在20世紀90年代中期，在這些斑塊中也發現了其他蛋白質。

其中一種叫做甲狀腺素運載蛋白(transthyretin，TTR)的蛋白質似乎起著保護作用，Lorena Saelices博士解釋道，她是UTSW的阿爾茨海默病和神經退行性疾病中心的生物物理學助理教授，該中心隸屬於彼得·奧唐納腦研究所（Peter O』Donnell Jr. Brain Institute）。當患有阿爾茨海默病的小鼠模型基因發生改變，產生更多的TTR時，它們患上類似阿爾茨海默病的速度就會減慢，同樣，當它們產生的TTR更少時，它們的症狀發展得更快。

Lorena Saelices博士

Saelices補充說，在健康人和動物身上，TTR有助於將甲狀腺激素和維生素A衍生物視黃醇運送到身體所需的地方。為了完成這項工作，TTR形成一種四聚體——一種類似於由四個相同的小葉組成的三葉草的形狀。然而，當它分裂成稱為單體的分子時，這些單獨的碎片就像澱粉樣蛋白一樣，形成粘性纖維，在心臟和神經中聚集成有毒的團塊，從而導致罕見的疾病澱粉樣變性。在這種情況下，澱粉樣蛋白在器官中堆積並幹擾它們的功能。

Saelices想知道TTR在預防和導致澱粉樣蛋白相關疾病方面的不同作用之間是否存在聯繫。「TTR具有如此相反的功能，這似乎是一種巧合，」她說，「這怎麼可能既有保護作用又有危害呢?」

為了探索這個問題，她和她的同事開發了9種不同的TTR變體，它們具有不同的傾向，可以分離成聚合的單體，形成粘性纖維。一些做得很快，而另一些則很慢。還有一些則非常穩定，根本不會分解成單體。

當研究人員將這些TTR變體與β-澱粉樣蛋白混合，並將它們置於神經元細胞上時，他們發現β-澱粉樣蛋白的毒性存在明顯差異。分離成單體並迅速聚合成原纖維的變體對澱粉樣蛋白提供了一定的保護，但這種保護是短暫的。那些分離成單體但需要更長的時間聚合的聚合物提供了更長的保護。而那些從未分離成單體的變體根本無法保護自己免受澱粉樣蛋白的傷害。

Saelices和她的同事懷疑部分TTR與澱粉樣蛋白結合，阻止澱粉樣蛋白自身聚集。然而，當TTR以四聚體形式存在時，它的重要部分似乎是隱藏的。果不其然，計算研究表明，當葉狀細胞結合時，隱藏的蛋白質片段可以粘附到澱粉樣蛋白上。然而，這一碎片往往會自己粘在一起，迅速形成團塊。在用化學標記來阻止自結合後，研究人員創造出了可以防止溶液中有毒澱粉樣蛋白團塊形成的肽，甚至可以分解已形成的澱粉樣蛋白斑塊。修飾後的TTR肽與澱粉樣蛋白的相互作用導致轉化成一種叫做無定形聚集物（amorphous aggregates）的形式，這種形式很容易被酶分解。此外，修飾肽可以防止澱粉樣蛋白的「播散」，即從阿爾茨海默病患者中提取的β-澱粉樣蛋白原纖維可以模板化形成新的原纖維。

德克薩斯大學西南醫學中心

Saelices和她的同事們目前正在小鼠模型上測試這種修飾過的TTR肽是否能夠阻止或減緩阿爾茨海默病的進展。她說，如果他們成功了，這個蛋白質片段可能會成為治療這種頑疾的新療法的基礎。

「通過解開TTR的雙重角色之謎，」她說，「我們或許能為阿爾茨海默病患者帶來希望。」

參考文獻

Source：UT Southwestern Medical Center

Protein that can be toxic in the heart and nerves may help prevent Alzheimer’s

Reference：

Cao Q, Anderson DH, Liang WY, Chou J, Saelices L. The inhibition of cellular toxicity of amyloid-β by dissociated transthyretin. Journal of Biological Chemistry. 2020;295(41):14015-14024. doi:10.1074/jbc.RA120.013440.

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關鍵詞 >> 蛋白質

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