李贄研究佛學，始於北京受到的心學的影響，也有個人經歷的原因。五十歲以後，他曾經大病一場，幾乎死掉，因朋友介紹而翻閱佛經，了解生死問題。
對於落髮出家，他曾說是因為厭煩家族中的人常常以俗事煩他，以及世俗目他為異端，於是索性為此異端之行，並不是真心要出家。
然而，李贄確實對於佛學有過深入的研究，當時僧人中也頗有人與他往還，學習他的思想。李贄的著作中，與佛學相關的有《華嚴經合論簡要》四卷，《淨爭土訣》三卷，代表了他對華嚴宗和淨士宗的理解。
他的《華嚴經合論簡要》四卷是對唐代著名華嚴學者李通玄所著《華嚴經合論》的簡化概括，並且讚揚「《華嚴合論》精妙不可當，一字不可改易，蓋又一《華嚴》也。」
而他最負盛名的作品《焚書》和《續焚書》中，近半文章與佛學有關，接近佛學，與李贄在人生受到的病苦與俗事困擾煩苦相關，在他的與佛學相關的文章中，李贄也接受了佛教中人生即是「苦」是觀念。
在這樣的人生痛苦中，李贄藉由佛教的禪宗思想，期望獲得個性的解放和精神的自由。例如禪宗認為擔水劈柴都是妙道，平常心即是道，李贄也認為，穿衣吃飯即是人倫物理，除去穿衣吃就沒有人倫。
禪宗思想認為「即心即佛」,每一顆都本來就有佛性，只要認識本來的心就可以成佛了，「若識本心，即是解脫」。明心即見性，見性即成佛。受禪宗影響的心學一派亦認為「心即理」、「致良知」。
李贄則從這些「心」的觀念，拓展出「童心」說，認為人類的這種最初一念的本來的心，就是童心，也是真心，要保持而不要失卻：「夫童心者，真心也；若以童心為不可，是以真心為不可也。
夫童心者，絕假純真，最初一念之本心也。若夫失卻童心，便失卻真心；失卻真心，便失卻真人。人而非真，全不復有初矣。」李贄以這種每個人原本都具備的純真的童心，來反對當時社會上的「俗儒」、「假道學」現象，是一種對從專制禮教下解放個性順應人性的呼聲。
這樣又引出佛教的另一觀念，就是人人皆可成佛，「天生一人，即有一人之用」,「人人皆可以為聖「天下寧有人外之佛，佛外之人乎」。從佛學出發，李贄闡述了一種的具有啟蒙主義意義的人人平等觀。
晚明時期，中國傳統古典文學走入一個僵化的階段，矯揉造作的仿古風格流行。李贄的童心說給明末的文學帶來了新的氣息。
他認為，只要「童心常存」,只要表達的是真心、童心，是真情實意，寫出的就是文學了無時不文，無人不文，無一樣創製體格文字而非文者」。這樣的文學也是最好的文學—「至文」。
李贄研究佛學，但並不迷信。在他的文章和故事中，也有很多反佛的文字，甚至多次說過「三藏教語，流毒萬世」,「能除一切苦，其實不虛者皆誑語矣」。
他反對佛學中的身、性、心的終極不壞說，也反對生死輪迴說。李贄認為，「生之必有死也，尤晝之必有夜也。死之不可復生，尤逝之不可復返也。人莫不欲生，然卒不能使之久生；人莫不傷逝，然卒不能止之使勿逝」。沒有輪迴，所以「勿貪託生之樂」。
還有一次泥塑匠人塑好菩薩像的坯胎，請李贄來看安五臟，李贄卻間工匠，你是否留「後門」了，否則安了五臟屎從何處。這話對神像相當不敬，甚至是一種褻瀆了。
他也曾對寺中廊下的佛、菩薩和韋陀尊者像說，一塊泥塊，可以塑佛成佛，塑菩薩成菩薩，塑尊者成尊者，欲威者威，欲慈者慈，種種變化，成就俱可，誰知道人作為萬物之靈，反而不如一堆泥佛士塊呢。