文 | 宋豔
近期，由於新冠疫情的出現，春節期間全國大部分地區進入一級緊急響應，各地開展封閉式管理，全國各地區返崗上班時間多次延後。很多朋友都反映，在家宅了這麼長時間，之前的褲子都穿不上了。
在家辦公久坐不動、缺乏戶外運動、一日三餐的熱量就無法消耗，體重超重在所難免，也增加了人們罹患肥胖症的風險。
本期將講述如何有效地預防肥胖症，並對常用的治療藥物以及在研品種進行綜述。
肥胖症流行病學
WHO將肥胖症定為十大慢性病之一。肥胖症與高血壓、高血脂、高血糖並稱為「死亡四重奏」，可能成為21世紀的頭號殺手。每年至少有280萬人死於超重或肥胖。肥胖曾經與高收入國家有關，現在在低收入和中等收入國家也很普遍。因超重和肥胖引發的糖尿病、高血壓、心血管病等疾病人群逐年增加且呈年輕化趨勢。
全球發病率
根據WHO公布數據，自1975年以來，全球肥胖人數幾乎增加了兩倍。2016年全球18歲以上成人中超過19億超重，其中超過6.5億人為肥胖患者[1]。2016年，全球18歲及以上的成年人中有39%超重，13%為肥胖。全球超過3.4億5-19歲的兒童和青少年超重或肥胖。
1975年-2016年全球各國家肥胖患病情況詳見WHO官方數據網站[2]，全球肥胖人群分布見下圖。
圖1 世界肥胖人群分布
數據來源：WHO資料庫
如圖所示，全球肥胖症高患病地區包括美國以及地中海地區國家如伊拉克、土耳其埃及、利比亞等國家。
據美國疾病預防控制中心（Centers for Disease Contro1l and Prevention, CDC）數據顯示[3]，2015~2016年，美國肥胖症患病率為39.8%，影響約9330萬美國成年人。
中國發病率
WHO數據顯示，2016年中國肥胖症患病率約為6.2%[2]。此外，2016年《柳葉刀》（Lancet）發表了全球成年人體重調查報告[4]。調查發現，全球成人肥胖人口已經超過健康者，而中國超越美國，成為全球肥胖人口最多的國家。其中，中國男性肥胖人數4320萬人，女性肥胖人數4640萬人，高居世界第一。
據此推算，目前中國約有1億人患有肥胖症。
調研近三年國內統計數據，尚缺乏大範圍權威的肥胖流行病學調查。
中國健康營養調查（China Healthand NutritionSurvey，CHNS）的數據顯示[5]，從1993年至2009年的17年間，成年人超重/肥胖的患病率從13.4%增加至26.4%，總體呈線性增長；成年人腹型肥胖的患病率從18.6%增長至37.4%，平均年增長1.1%，顯著高於超重/肥胖的增長速度。
根據國家體育總局、教育部發布的《2014年國民體質監測公報》[6]，雖然我國國民體質總體水平有所增長，但無論是青少年學生人群還是成年人、老年人人群中，超重、肥胖現象仍然呈持續增長的勢頭。若以BMI值「24」為超重的界限，BMI值「28」為肥胖的界限，國民體質監測中各人群的超重率與肥胖率如圖所示。
圖2 2010年與2014年成年人與老年人超重率與肥胖率
圖3 2010年與2014年不同地區青少年（16~18歲）肥胖率
數據來源：《2014年國民體質監測公報》
肥胖症的預防
肥胖症的預防應貫穿到日常生活中，具體分為飲食、運動、心理以及生活方式的調整。
飲食
限制能量的攝入量，使攝入量低於消耗量。
保證膳食營養素平衡，多食蔬菜水果、避免過量食用碳水化合物和高脂肪食物、避免油炸食品。
養成科學、健康的飲食習慣，定時定量飲食、少食多餐。
運動
適當的運動計劃與合理的飲食相結合，並長期堅持，可以有效預防肥胖。
需根據自身實際情況，在專業人士指導下選擇選擇合適的運動方式及運動量，注意循序漸進。
心理疏導
減肥期間注意關注自身精神狀態，必要時可求助專業醫生進行心理疏導。
生活方式
養成良好的作息習慣、避免熬夜。
治療藥物及市場現狀
肥胖症臨床治療藥物根據作用機制可分為三大類：
中樞抑制食慾藥物
食慾由下丘腦腹內側的飽中樞與下丘腦外側區的攝食中樞調節。兩個長效減肥藥已被停用：利莫那班和西布曲明因為會增加精神和血管疾病風險而被全球撤市。安非拉酮作為口服厭食藥被FDA批准應用於肥胖症短期治療，但已不被指南推薦。其他中樞抑制食慾藥物有5-HT2C受體激動劑、黑色素濃集激素受體1（MCHR1）拮抗劑等一些列新藥作為減肥藥物已進入臨床試驗階段，但均無大樣本研究。
調節食慾的胃腸激素
腸降血糖素是一類由腸道產生的與其他激素協同作用的、能增強葡萄糖刺激的胰島素釋放作用的激素家族，部分腸降血糖素會影響攝食，如胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和胃泌素調節素（OXM）等。GLP-1由腸L細胞合成分泌，因DPP-IV的滅活作用，其半衰期僅1-2分鐘，而GLP-1類似物半衰期明顯延長，GLP-1類似物Exenatide、Liraglutide作為2型糖尿病治療藥物已相繼上市，除了良好的血糖控制作用，在2型糖尿病患者中使用後能觀察到不同程度的體重減少。
此外，胰澱粉樣多肽（Amylin）為胰島β細胞分泌，其類似物pramlintide已作為糖尿病胰島素治療的附屬治療藥物於2005年在美國上市，除了能改善血糖、減少胰島素用量，pramlintide被證實能適當的減少體重，且未發現有血壓改變、餐後低血糖現象。
作用於外周組織的藥物
這類藥物針對兩方面的靶點：第一，作用於胃腸道減少脂肪吸收脂肪酶抑制劑和鈉-葡萄糖共轉運體；第二，作用於脂肪組織，減少其脂肪合成，促進脂肪水解。
脂肪酶抑制劑通過抑制胃腸道和胰腺的脂肪酶，減少飲食中脂肪的吸收。奧利司他（Orlistat）是目前市場上唯一的長效減肥藥物。二代藥物賽利司他（Cetilistat）是新型的親脂性苯並噁嗪酮衍生物，已於2013年被FDA批准，國內尚未上市。
鈉-葡萄糖共轉運體（SGLTs）能使葡萄糖逆濃度梯度的主動運輸同時伴隨著Na+順其濃度梯度向下轉運，有兩個亞型：SGLT1和SGLT2，後者更適合成為治療的靶點，SGLT2抑制劑是目前糖尿病治療藥物發展的新方向。
下表為目前獲批治療肥胖症的藥物。
表1 目前獲批治療肥胖症的藥物
說明：本列表不含上市後撤市藥物。
數據來源：藥渡諮詢團隊
如表所示，全球目前共有7個藥物獲批用於治療肥胖症。實際上，在歷史上有多個藥物由於嚴重不良反應上市後撤市。
據最新消息[7]，鹽酸氯卡色林（商品名為Belviq®）由於可能會導致用藥患者致癌風險增高，已於2020年2月在美國撤市。
另外，上市後撤市的藥物還包括西布曲明、利莫那班、芬佛拉明、苯丙醇胺等。西布曲明能引起心血管疾病的增加，而利莫那班能夠導致抑鬱和自殺的風險；1997年，FDA裁定芬氟拉明會導致心臟瓣膜嚴重受損，撤銷其上市許可，生產芬氟拉明的美國惠氏製藥公司向因此心臟受損的患者支付了高達 8.9 億美元的賠償款；2001年，食慾抑制劑苯丙醇胺被發現會引起出血性中風等嚴重後果，CFDA（現NMPA）停止其在中國的銷售和使用。
目前在市藥物大多數為上市多年的老藥，近年並沒有新的作用機制創新藥獲批上市。在國內，僅有奧利司他獲批上市。
由上述分析可知，與肥胖日益嚴峻的發病形勢形成鮮明對比的是低迷的減肥藥市場，雖然國外指南均將藥物治療作為體重控制與管理的重要輔助手段，但近年來上市的減肥藥大多市場表現平，甚至遭遇撤市。
臨床在研品種
將臨床用於治療肥胖症的在研藥物整理如下表所示。
表2 肥胖症臨床在研品種
如上表所示，目前全球共有38個用於治療肥胖症的在研藥，其中大多數藥物處於臨床I-II期，僅3個藥物處於臨床III期，分別為Setmelanotide、Tirzepatide和Beinaglutide。
Setmelanotide是一款由Rhythm公司研發的first-in-class的寡肽類黑素皮質素-4受體（MC4R）激動劑，用於罕見遺傳性肥胖症，包括瘦素受體（LEPR）缺陷型和促黑素皮質素（POMC）缺陷型肥胖症，FDA此前授予其突破性療法認定。臨床II期研究數據顯示，該藥物臨床療效顯著，可降低三名LEPR缺陷型肥胖症患者的過渡飲食和體重，且藥物耐受性良好，沒有嚴重的不良事件報告[8]。
禮來（Eli Lilly）公司研發的Tirzepatide（替爾泊肽）是一種胃抑素受體（GIPR）和胰高血糖素樣肽（GLP1R）雙重激動劑，用於治療肥胖症。
Beinaglutide（貝那魯肽）是一種重組人胰高血糖素類多肽-1（7-36），本質上是一種腸促胰島素分泌肽，能促進葡萄糖依賴的胰島素的釋放並減少胰高血糖素的分泌，已在中國獲批用於治療II型糖尿病，商品名為誼生泰®。貝那魯肽由上海仁會生物製藥研發，目前在中國開發肥胖症的新適應症。目前，該藥在中國開展輔助生活方式幹預，治療成人超重/肥胖的臨床III期研究。
結語
肥胖症作為十大慢性病之一，可引發糖尿病、高血壓、心血管疾病等，危害人類健康。目前全球肥胖症人數遞增，已有近10億及以上的肥胖患者。
目前全球獲批治療肥胖症的藥物共7種，然而在減肥藥的歷史上，有多個藥物由於嚴重不良反應被撤市，如剛剛在美國撤市的鹽酸氯卡色林（商品名為Belviq®），由於可能提高患者致癌風險，衛材宣布將其撤出市場，並停止在美國市場銷售。
儘管減肥藥撤市者眾多，但依然有38個臨床在研品種，其中有3個藥物處於臨床III期，分別為Setmelanotide、Tirzepatide和Beinaglutide。
雖然國外減肥藥的品種競爭激烈，但國內的減肥藥市場卻是奧利司他一枝獨秀，而且由於GLP-1受體激動劑如利拉魯肽等新型減肥藥在國內並未獲批肥胖症，因此在短期之間，奧利司他仍將會佔據國內減肥藥市場的主導地位。
參考資料
[1] WHO：Obesityand overweight.https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight
[2] Prevlance of obesity among adults, ages 18+, 1975-2016. http://gamapserver.who.int/gho/interactive_charts/ncd/risk_factors/obesity/atlas.html
[3] http://gamapserver.who.int/gho/interactive_charts/ncd/risk_factors/obesity/atlas.html
[4] Di C M, Bentham J, Stevens G A, et al.Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooledanalysis of 1698 population-based measurement studies with 19·2 millionparticipants[J]. Lancet, 2016, 387(10026): 1377.
[5] China Health and Nutrition Survey (CHNS)[DB/OL]. http://www.cpc.unc.edu/projects/china/data/datasets
[6] 國家體育總局.《2014年國民體質監測公報》.
（http://sports.china.com.cn/quanminjianshen/quanminjianshenbaogao/detail1_2015_11/18/472339.html
[7] 致癌風險高！FDA要求衛材減肥藥氯卡色林撤市. https://www.sohu.com/a/372983750_120545254
[8] Rhythm PresentsPositive Initial Data for Setmelanotide in LepR Deficiency Obesity. https://ir.rhythmtx.com/news-releases/news-release-details/rhythm-presents-positive-initial-data-setmelanotide-lepr
原標題：全球肥胖症藥物研發進展