藥物研發新方向!讓藥物與細胞膜成功「親和」

2020-12-14 生物谷


當我們思考小分子藥物在體內如何發揮作用的時候，我們不妨想像一幅簡單的漫畫：藥物就像一把鑰匙，蛋白則是一把鎖，兩者匹配了，細胞膜上的通道就打開了。


但實際上，會有很多因素影響化合物找到其靶蛋白並與之結合的過程，其中最主要的一個因素就是靶蛋白所處的位置。


以往的藥物和蛋白質結合的模型並沒有充分考慮到兩者的結合也會受到細胞及蛋白質所處的內環境的影響。因為蛋白質不是在演示模型設想下的真空環境中存在的，它們生物活性的保持依賴於細胞液（主要成分是水）或者細胞膜（富含脂類），所以環境對於藥物和靶蛋白之間的結合以及藥效的發揮都有很大的影響。


諾華

生物醫學研究中心（NIBR）的研究員通過演示模型模擬，將細胞內環境對藥物-靶蛋白結合的影響另外進行了獨立的分析，讓我們對藥物與膜蛋白結合過程的認識更進了一步。與研究相關的論文已經在藥物化學雜誌(Journal of Medicinal Chemistry)上發表，文章的主要作者Callum Dickson和 Viktor Hornak說：「這些研究手段將有助於未來的藥物分子設計。」


「當使用演示模型來模擬一大類化合物與細胞膜相互作用的情況，並根據細胞膜對結合過程的影響進行矯正時，我們會發現對化合物有效性的評價結果與原來的大相逕庭。」 Dickson說，他現在是NIBR計算機輔助藥物設計部門的一名博士後研究員。


計算機藥物設計部門全球負責人同時也是論文的高級作者José Duca說： 「建立一個模型能夠真實反映細胞膜的結構，一直是藥物研發中面臨的一個難題，因為細胞膜的結構非常複雜。」


「這也是計算機輔助藥物設計部門在參與全球新藥開發中的一個願景」，Duca補充說：「我們希望能在充滿困難和挑戰的全新領域有所突破，這個領域過去很少有研究人員敢去觸碰，作為

諾華

的科學家，我們就是需要有這種勇氣和信念，敢為人先，力爭取得新的科研進展。」



模擬化合物和蛋白質的結合過程



圖說：諾華模擬了一個小分子化合物（粉色部分）和蛋白質（綠色部分）在細胞膜上（黃色部分）結合的場景，這個模型展示了藥物結合時所處的內環境。動畫製作是Viktor Hornak and Callum Dickson.


計算機輔助藥物設計的研究團隊設計了一個複雜的模型來模擬藥物和β-2腎上腺素能受體蛋白結合的過程。這個蛋白是大名鼎鼎的G蛋白偶聯受體家族中的一員，這類蛋白與多種疾病的發生相關，也是非常重要的一類藥物作用靶點。


研究者製作了一個三維晶體結構的β-2腎上腺素能受體蛋白模型，該受體蛋白嵌在細胞膜上，而整個細胞膜浸泡於水中，Dickson模擬了一系列化學結構相似的化合物和蛋白質位點結合的過程，並製作了這個動態結合的圖像，科學家可以通過這個圖像看到蛋白質在水中遊動，以及水分子或者化合物分子和蛋白質分子之間氫鍵的產生和斷裂的過程。


「一個

小分子化合物

與蛋白質結合，但它同時也與細胞膜之間產生相互作用」，Dickson的導師Hornak說：「我們的論文在這方面做了很多思考，我們觀察到了在實際情況下化合物是如何與靶蛋白結合的。」


Dickson和他同事的研究數據是建立在之前另外一組NIBR科學家溼實驗（wet lab experiment）數據的基礎上，他們之前是利用人工細胞膜技術來測量化合物和細胞膜的結合情況。



在細胞膜上做文章


科學家的觀察明確了細胞膜的作用機制，早前有科學家提出，如果能夠確保藥物與細胞膜之間都能有效結合，那麼藥物的作用時間就會更加長久。


「如果化合物在靶蛋白的周圍一直保持較高的濃度，那即使每個化合物與蛋白質的結合時間很短，也會因為蛋白質周圍有足夠多的化合物分子，而使得結合率保持在較高水平」 Duca解釋說：「我們證實那些與細胞膜有更好親和力的藥物分子能夠與靶蛋白有更高的結合率。」


論文中還提出了更加具體的細胞膜、膜表面蛋白以及內環境液體之間相互作用機制的模型，這將有助於更加精確地描述化合物與系統中不同組分之間的相互作用隨時間變化的情況。


他指出，目前還需要設計新的實驗來驗證這個前沿的模型。他還補充說：「這是一個典型的怪圈：一般我們直到意識到某種影響因素的重要性之後才會去做進一步的研究，但不做進一步研究之前，我們並不會發現這種影響因素的重要性。」


「對藥物和細胞膜結合的模型有了更深刻的了解以後，我們就能根據這個模型來設計藥物分子結構」，NIBR的科學家說：「當我們對藥物和內環境的相互作用有更多了解以後，藥物的研發方向也會更加明確。」（

生物谷

Bioon.com）


Reference


作者：Eric Bender


來源：NERD Blog


圖片來源：PJ Kaszas.


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