2020年11月30日訊/生物谷BIOON/---穀氨醯胺是穀氨酸的醯胺，L-穀氨醯胺是蛋白質合成中的編碼胺基酸，哺乳動物非必需胺基酸，在體內可以由葡萄糖轉變而來。穀氨醯胺不是必需胺基酸，它在人體內可由穀氨酸、纈氨酸、異亮氨酸合成。在疾病、營養狀態不佳或高強度運動等應激狀態下，機體對穀氨醯胺的需求量增加，以致自身合成不能滿足需要。
穀氨醯胺具有許多重要的生理作用。比如它是單核巨噬細胞主要的代謝底物，通過穀氨醯胺酵解途徑，為細胞代謝提供能量；是合成胺基酸、蛋白質、核酸的前體物質；可有效防止腸道黏膜萎縮，改善腸道免疫功能；是穀胱甘肽合成的前體物質，等等。
近年來，科學家們還發現一些癌症對穀氨醯胺上癮，穀氨醯胺還可防止肌肉受傷和衰老等作用。基於此，小編對近年來對與穀氨醯胺相關的研究進行一番梳理，以饗讀者。
1.Nature：穀氨醯胺防止肌肉受傷和衰老近日，Massimiliano Mazzone教授（VIB-KU魯汶癌症生物學中心）領導的團隊與Emanuele Berardi博士和Min Shang博士合作，揭示了炎症細胞和肌肉乾細胞之間的新的代謝對話。研究人員表明，用GLUD1的抑制劑加強這種代謝串擾可促進穀氨醯胺的釋放，並在創傷，局部缺血和衰老等肌肉變性實驗模型中改善肌肉再生和身體機能。除了具有轉化潛力外，這項工作還在包括肌肉生物學，免疫代謝和幹細胞生物學在內的多個研究領域中提供了重要的進展。
骨骼肌有助於我們的身體移動，但它也是大量以蛋白質形式存儲的胺基酸儲備，它會影響整個人體的能量和蛋白質代謝。胺基酸穀氨醯胺的作用因其豐富而被認為對肌肉代謝至關重要。然而，其在創傷後或在慢性肌肉退行性疾病期間的確切作用在很大程度上被忽略了。
Massimiliano Mazzone教授的研究小組觀察到，在受損或衰老過程中，肌肉中穀氨醯胺的正常水平由於死去的肌肉組織而降低。研究人員確定了損傷後到達的炎症細胞與駐留的肌肉乾細胞之間的代謝對話。這種細胞串擾可重新建立肌肉中穀氨醯胺的原始水平，並在此過程中促使肌肉纖維再生。
2.Nature Cancer：突破！新方法將結腸癌細胞轉變為正常細胞！根據加州大學歐文分校生物學家的發現，使用一種經過改良的天然物質和目前的方法可以改善結腸癌的治療。這一發現源於他們對一種胺基酸在腫瘤發展中的作用以及逆轉這一過程的潛在方法的研究。他們的論文發表在《Nature Cancer》雜誌上。結腸癌是美國癌症相關死亡的第二大原因。
80%的結腸癌源於蛋白質腺瘤性息肉病大腸桿菌(APC)的基因突變。雖然大多數有這種突變的人會發展成息肉，但有一些息肉會癌變，這種現象還沒有被完全了解。研究小組決定調查可能導致這種疾病的非遺傳因素，重點研究胺基酸穀氨醯胺的作用。
分子生物學和生物化學副教授孔梅（音譯）說："癌細胞需要消耗大量的穀氨醯胺來增殖。但我們發現，剝奪它們的穀氨醯胺並不會殺死所有的腫瘤細胞。一些腫瘤細胞能夠適應，事實上，當它們的穀氨醯胺供應不足時，它們就會變成一種更具侵襲性的癌症。"
研究人員發現，在穀氨醯胺飢餓後，細胞代謝物-酮戊二酸水平的下降伴隨著良性細胞向癌細胞的轉變。這一發現促使他們進一步研究代謝物的作用。當他們為APC突變的動物模型提供修改版的酮戊二酸時，結果是顯著的。只有23%的接受了這種改良代謝物的小鼠出現了直腸出血，這是腸道腫瘤的一種跡象，而沒有接受這種代謝物的小鼠有90%出現了直腸出血。它還能抑制腫瘤生長，防止體重減輕等疾病相關症狀。
3.Cell Metabol：新發現！穀氨醯胺或能降低肥胖相關的機體炎症近日，一項刊登在國際雜誌Cell Metabolism上的研究報告中，來自瑞典卡羅琳學院等機構的研究人員通過研究發現，穀氨醯胺（Glutamine）或能幫助肥胖人群降低機體脂肪組織的炎症並減少機體脂肪量，文章中，研究人員揭示了穀氨醯胺的水平如何改變多種類型細胞中的基因表達，後期研究人員還需要進行更深入的研究來闡明是否穀氨醯胺補充劑會被推薦作為治療肥胖的新型療法。
穀氨醯胺是一種擁有多種關鍵功能的胺基酸，比如其會為機體提供能量並維持良好的腸道健康，同時其還具有抗炎效應等；這項研究中，研究人員通過收集來自52名肥胖和29名非肥胖女性腹部的脂肪組織，揭示了這些脂肪組織中代謝過程的不同；當對兩組研究對象進行對比時，研究者發現，穀氨醯胺是兩組之間差異最大的胺基酸，相比正常體重人群而言，肥胖人群機體脂肪組織中穀氨醯胺的平均水平較低，而較低水平的穀氨醯胺與較大的脂肪細胞尺寸和較高的體脂百分比直接相關，這與BMI無關。
4.Science：穀氨醯胺阻斷藥物增強抗腫瘤反應，有望用於CAR-T細胞療法中在一項新的研究中，美國約翰霍普金斯大學研究人員發現他們開發出的一種阻斷穀氨醯胺代謝的化合物可以延緩腫瘤生長，改變腫瘤微環境，並促進持久性的高活性抗腫瘤T細胞的產生。相關研究結果於2019年11月7日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion」。
穀氨醯胺拮抗劑DON及其前體藥物JHU-083的化學結構，圖片來自Translational Oncology, 2019, doi:10.1016/j.tranon.2019.05.013。
作為穀氨醯胺拮抗劑DON的一種「前體藥物（prodrug）」，這種名為JHU083（也寫作JHU-083）的化合物在體內經過酶促反應後產生它的活性形式（即DON）在腫瘤內發揮作用。論文通訊作者、約翰霍普金斯大學基梅爾癌症中心癌症免疫治療研究所副所長Jonathan Powell博士說，從理論上講，鑑於穀氨醯胺在促進腫瘤瘋狂生長所需的代謝中發揮的關鍵作用，這種化合物可能能夠用於治療多種癌症類型。
這些研究人員發現在多種不同的小鼠癌症模型中，使用JHU083治療可通過破壞腫瘤細胞代謝及其對腫瘤微環境的影響，顯著降低腫瘤生長，並提高了生存率。在許多小鼠中，僅使用JHU083進行治療就可導致持久性治癒。這種治癒是由於這種代謝療法激活的天然抗腫瘤免疫反應所導致的。當向這些因治癒沒有癌症的小鼠中重新注入新的腫瘤時，他們發現幾乎所有小鼠都對新腫瘤產生免疫排斥，這就提示著JHU083治療產生了強大的免疫記憶力，從而能夠識別和攻擊新的癌症。
他們還用JHU083和抗PD-1免疫檢查點抑制劑對這些小鼠進行了治療，其中免疫檢查點抑制劑是一類免疫治療藥物，可解除癌細胞對T細胞的抑制。Powell說：「起初，我們認為我們需要依次使用這種兩種藥物，以避免代謝療法對免疫療法的任何潛在影響。但是，值得注意的是，事實證明，當我們同時給予它們時，這種聯合治療的效果最好。」相比於僅使用抗PD-1免疫檢查點抑制劑，同時使用這種兩種藥物可增強它們的抗腫瘤作用。
5.Cell：抑制穀氨醯胺代謝可改善CAR-T細胞免疫療法的療效美國範德堡大學免疫生物學教授Jeffrey Rathmell博士和他的同事們之前已證實細胞燃料葡萄糖在促進炎症和清除病原體的T細胞的活化和功能中起著重要的作用。
在一項新的研究中，Rathmell團隊將他們的注意力轉向另一種主要的燃料：穀氨醯胺。他們證實穀氨醯胺會啟動一種代謝信號通路，這種通路促進一些T細胞發揮功能，並且抑制其他的T細胞發揮功能。相關研究結果於2018年11月1日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Distinct Regulation of Th17 and Th1 Cell Differentiation by Glutaminase-Dependent Metabolism」。
這些研究人員原本期待抑制穀氨醯胺代謝就像阻斷葡萄糖代謝那樣阻止T細胞的活化和功能。他們使用一種藥物抑制穀氨醯胺代謝第一步中的穀氨醯胺酶（glutaminase）。他們還研究了穀氨醯胺酶編碼基因遭到靶向剔除的小鼠。他們吃驚地發現在這些小鼠中，某些T細胞---即那些介導抗病毒反應和抗癌反應的T細胞---在穀氨醯胺酶活性缺乏的情形下表現得更好。其他的參與炎性疾病和自身免疫疾病的T細胞表現得比較差。
圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.10.001。
Rathmell說，這些研究結果與之前的針對癌細胞中穀氨醯胺代謝的研究相吻合。Rathmell說，「這種抑制穀氨醯胺酶的化合物在某種腫瘤中有效，在其他腫瘤中不起作用。這項研究發現的結果是對T細胞也是這樣的：一些T細胞需要這種通路，一些T細胞不需要這種通路。如果我們阻斷這種通路，引發自身免疫反應的T細胞表現不佳，但是具有抗癌作用的T細胞表現得更好。」
6.Nat Med重磅！精準靶向胺基酸代謝，讓癌細胞餓到不能自理！來自範德華大學醫學中心（VUMC）的研究人員首次表明一種可以抑制穀氨醯胺攝取的小分子抑制劑可以使腫瘤細胞飢餓並阻止其生長。他們的突破性發現於近日發表在Nature Medicine上，為開發靶向癌細胞代謝的顛覆性療法奠定了基礎。
穀氨醯胺是細胞多種功能必不可少的必需胺基酸，包括生物合成、細胞信號和保護免受氧化應激傷害等。由於癌細胞比正常細胞分裂更快，因此它們需要更多的穀氨醯胺。
一個叫做ASCT2的蛋白石是將穀氨醯胺運輸到癌細胞內的主要運輸體。ASCT2水平升高與多種癌症預後較差有關係。而沉默癌細胞的ASCT2可以產生顯著的抗癌效應。VUMC的研究團隊更進了一步：他們開發了首個針對穀氨醯胺運輸體的強力小分子抑制劑：V-9302。通過V-9302抑制體外及小鼠模型中生長的腫瘤細胞表達ASCT2可以顯著減緩癌細胞生長及增殖，增加氧化應激損傷及癌細胞死亡。
7.EMBO J：腫瘤細胞是穀氨醯胺癮君子嗎?大多數癌症都需要大量穀氨醯胺進行快速生長。大量研究表明沒有「穀氨醯胺癮」這種現象，它們便不能生存。這便帶來了這個抗癌觀點，即預防穀氨醯胺攝取可能是一種潛在的腫瘤治療策略。德國柏林和維爾茲堡的一項研究表明儘管穀氨醯胺缺乏會抑制某些腫瘤細胞的增殖，但是它們大多數都不會被殺死。人們便不禁產生疑問：是否這樣的治療性幹預會導致癌症緩解。這項研究於近日發表在The EMBO Journal雜誌上。
穀氨醯胺癮通常是在細胞培養系統中研究，這種情況會通過改變基因使細胞過表達c-MYC——所有細胞生長和增殖的重要調節物，在癌症中，它通常會失調。這些系統中，穀氨醯胺匱乏對細胞而言是致命的，但是這種情況是否也發生在自然生長的腫瘤中？為了解決此問題，柏林和維爾茲堡的研究團隊進一步檢查結腸癌細胞，該細胞本身就高表達c-MYC。他們發現，當穀氨醯胺缺乏時，這些癌細胞並不會死亡。相反，他們會進入一個增值停滯的可逆狀態。
此外，研究人員發現過表達c-MYC的細胞培養系統以及自然發生的結腸癌細胞產生c-MYC的調控方式不同。細胞培養系統中，c-MYC蛋白質將總是處於較高水平。相反，一旦穀氨醯胺缺乏，結腸癌細胞中c-MYC水平的基因表現呈現下調趨勢。這就表明，一旦穀氨醯胺缺乏，c-MYC便可能殺死細胞。研究人員因此調查了c-MYC的精確作用及其受穀氨醯胺調控的方式。
8.Nature：限制性胺基酸攝可成為抗腫瘤新靶點荷蘭科學家近期報導了關於抗癌研究的新進展，可以利用「核糖體分析」（ribosome profiling）並構建一種名為「diricore」的方法。該方法可以區分出核糖體的密碼子。利用這個方法，可以檢測出不同的細胞內，核糖體對於不同類型胺基酸的需求，從而確定出哪些胺基酸對於細胞而言更加重要。了解到這些胺基酸可能會利用我們開發出新的抗癌方法。相關研究發表在近期的《Nature》上。
腫瘤的生長和代謝適應可能會限制某些胺基酸蛋白質合成的可用性。因為對於特定胺基酸的依賴，導致了腫瘤細胞生存存在危機，從而可能成為抗癌的新方向。最近已經表明，某些類型的癌細胞依賴於甘氨酸、穀氨醯胺、亮氨酸和絲氨酸代謝，來完成增殖和生存。此外，使用右旋天冬氨酸合成酶誘導的天冬氨酸缺乏，已經被開發成為急性淋巴細胞白血病的治療方法。然而，現在還沒有方法可以檢測不同的癌細胞會因為哪些胺基酸缺乏導致生長受阻。
9.Molecular cell：切斷癌細胞備用能源 「餓」死癌細胞科學家們通過阻斷肺癌細胞對備用營養物質的使用，找到了阻止肺癌細胞生長的新方法。相關研究結果發表在國際學術期刊molecular cell上，這項研究為肺癌治療提供了新的方向。
癌細胞的代謝過程與正常細胞有很大不同。細胞的快速增殖意味著癌細胞對能量的需求會顯著增加，而葡萄糖是癌細胞的主要營養來源，它們對葡萄糖的利用速率是正常細胞的幾十倍甚至幾百倍。但當葡萄糖變得缺乏，癌細胞就必須轉而使用備用營養物質以維持細胞生長和存活。
來自加拿大麥吉爾大學，美國華盛頓大學聖路易斯分校，俄羅斯ITMO大學以及英國布裡斯託大學的科學家們對葡萄糖供應減少情況下非小細胞肺癌細胞的應答情況進行了研究，結果發現一些肺癌細胞會在葡萄糖缺乏情況下轉變它們對"食物"的偏好，轉而使用穀氨醯胺。
研究人員發現癌細胞會通過一種叫做PEPCK的酶對癌細胞代謝進行重編程。他們發現癌細胞會表達PEPCK，幫助它們將穀氨醯胺轉變成能量以及各種生物合成過程所需的原料以維持細胞生長。通過這一改變，癌細胞不僅能夠保持存活，還可以在飢餓情況下繼續保持增殖。
10.IJC：阻斷穀氨醯胺泵抑制黑色素瘤細胞生長雪梨大學科學家最新一項研究發現阻斷穀氨醯胺泵能抑制黑色素瘤細胞的生長。去年，相關研究人員發現，阻斷穀氨醯胺泵可以餓死前列腺癌。現在進一步的發現有助開闢一類新的藥物，可以對一系列癌症包括黑色素瘤有抑制作用。
不同於正常細胞，黑色素瘤和其他腫瘤細胞依賴於胺基酸穀氨醯胺而不是葡萄糖，來為分裂和生長提供能量。因而，為了推動癌細胞快速生長，癌細胞需要將穀氨醯胺「泵」入細胞內。
在Journal of Cancer雜誌上發表的新的研究發現，黑色素細胞表面存在更多的穀氨醯胺泵，阻斷這些泵將停止他們的成長。Jeff Holst博士等人已經證明，如果剝奪黑色素瘤必需營養物質，我們可以停止癌症生長。也即阻斷穀氨醯胺進入腫瘤細胞，成功地減緩了腫瘤細胞的生長。（生物谷 Bioon.com）