今年1月，一條喜訊在醫藥人的朋友圈刷屏：美國FDA宣布，授予百濟神州BTK抑制劑zanubrutinib突破性療法認定，用於治療經治的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者。這是中國本土研發的抗癌療法首次獲得FDA突破性療法認定，堪稱「零的突破」。
60年前的意外發現
1952年，一名8歲的男孩被送到了兒科醫生歐格登·布魯頓（Ogden Bruton）這裡。這名年輕的病人體內反覆被肺炎球菌所感染，出現了嚴重的敗血症。這種罕見的症狀表明，患者的免疫力有著極大的缺陷。而後續的分析也證實了布魯頓醫生的判斷——生化分析結果表明，患者的血清裡先天缺乏一類丙種免疫球蛋白。這也是人類歷史上首次對這種疾病進行記錄。
在確定這種疾病的存在後，人們又發現了不少新的病例，並開始使用體外輸注免疫球蛋白，來對這些患者進行治療。從結果上看，這種療法非常有效，並能有效預防患者的感染。但限於當時的科學進展，醫生們並不知道是什麼原因導致了這種罕見疾病的發生。
1953年，隨著DNA雙螺旋結構得到揭示，分子生物學的發展可謂是日新月異。也正是由於這些進展，科學家們才有機會理解該疾病背後的原因。在DNA雙螺旋結構提出的40年後，兩個實驗室宣布，分離出了導致這種免疫缺陷的基因，它編碼的是一類酪氨酸激酶。為了紀念這種疾病的最初記錄者，科學界將其命名為布魯頓氏酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase），縮寫是BTK。
這是人們發現的首個能導致原發性免疫缺陷的酪氨酸激酶。但當時的人們沒有想到，幾年後，它竟然成為了治療血液癌症的關鍵。
從免疫疾病到血液癌症
後續的研究發現，BTK對於B淋巴細胞的發育和生長有著極為重要的作用。當BTK基因由於突變而失活時，骨髓裡的B細胞就無法發育成熟。這正是布魯頓醫生所接手的患者體內缺乏免疫球蛋白的原因。
然而，這還不是BTK的全部功能。在分子層面，BTK是B細胞受體（BCR）信號通路的關鍵組成部分。當BTK失去作用時，細胞會出現異常。而倘若它過度活躍，同樣會帶來病變。在許多白血病和淋巴瘤患者體內的癌細胞中，BCR信號通路經常處於異常激活的狀態，而這往往意味著BTK的激活。科學家們也證實，在慢性淋巴性白血病的癌細胞裡，BTK蛋白的水平有所增加。針對BTK這個靶點開發抑制劑來治療癌症，也成為了許多新藥研發人員所工作的重點。
而說到BTK抑制劑，就不得不提Imbruvica（ibrutinib）這款重磅藥物。這款新藥的誕生故事可謂一波三折：它最初來自知名科學家Craig Venter博士創立的Celera Genomics，源自潘崢嬰博士與團隊的研發。後來，在楊森製藥與Pharmacyclics的合作下，這款新藥得到了美國FDA的突破性療法認定，以及最終的上市批准。自2013年首次獲批以來，Imbruvica也已經獲得了10個批准，治療套細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、以及華氏巨球蛋白血症等疾病。 關於Imbruvica的研發故事，我們先前已有專文介紹，這裡不再詳述。
百濟神州的研發策略
本次獲得美國FDA突破性療法認定的zanubrutinib，同樣是一款BTK抑制劑。有趣的是，BTK最初並非是百濟神州的首選靶點。
2010年，在百濟神州成立之初，一切都還剛剛起步。當時，許多新銳公司建立於特定的生物技術平臺之上，利用這些平臺技術開發新型產品。而百濟神州在這一方面，則顯得更為「傳統」。秉持「在中國做創新藥」的理念，百濟神州的初創團隊在最初選擇了務實與前瞻並舉的研發策略——短期之內，先做一些成藥可能性高、周期短的項目，解決生存問題；長期來看，要做跟別人不一樣的新藥，做到真正創新。
但這並不是簡單地做「me-too」或「me-better」。百濟神州向我們透露，當時對靶點的選擇有兩大原則。首先，這個靶點在概念驗證（proof of concept）上，已經有了明確的數據支持，但市場上不一定已經有了藥物；其次，科學家們要對靶點及化合物有充分了解，知道哪些方面可以做出差異化，具備做出「best-in-class」的潛質。
基於這兩大原則，百濟神州快速啟動了多個項目，並很快收穫了積極的成果。其中，一款叫做BGB-283（lifirafenib）的RAF抑制劑能夠創新地抑制RAF單聚體和雙聚體，另一款名為BGB-290（pamiparib）的小分子也能夠有效抑制PARP1與PARP2。這兩款創新分子的開發，為當時尚處於襁褓中的百濟神州帶來了關鍵的合作資金。這也讓研發人員能夠站穩腳步，將目光投向下一個靶點。
而他們的選擇，就是BTK。
逢山開路，遇水搭橋
之所以選擇BTK，也是經過了研究人員們的深思熟慮。首先，這是一個明確可行的靶點，在2期臨床中得到了概念驗證。其次，ibrutinib當時尚未獲批，患者存在未竟的醫療需求。
但百濟神州的管理團隊並不想簡單重複ibrutinib的成功。相反，他們立下的題目是如何優化BTK抑制劑的研發——每個成藥的化合物都有其優勢與弱點。對於現有的BTK抑制劑，選擇性與吸收性是兩個有待提高的環節：選擇性越高，潛在副作用就越小；吸收性越好，達到同樣靶點抑制率所需的劑量就越低，進一步減少毒性，從而增大治療窗口。
帶著這兩大目標，2012年7月，BTK抑制劑的開發正式立項。而百濟神州化學與生物部門緊密合作下所應用的一類新型測試，極大地推進了這款新藥的研發進程。在通常的新藥研發中，我們會先把癌症接種在小鼠身上，再餵給小鼠不同的化合物，觀察腫瘤是否能得到抑制，乃至消失。這個過程從實驗動物的準備，到腫瘤的生長與測量，至少也需要1到2個月的時間。
百濟神州的科學家們使用了一種更快的方法。由於BTK抑制劑需要和靶點共價結合，研究人員們決定使用抗體技術，直接分析有多少靶點尚未被化合物所佔領。通常耗時幾個月的工作，可以縮短到天——給小鼠餵食化合物後，等待4-8個小時，就可以抽血進行靶點佔有率的檢測。
在新型測試的協助下，研究人員們快速縮小了篩選的範圍。從最初合成的500多個化合物，到進入藥效動力學（PD）實驗的10多個化合物，再到藥效試驗確定的5-6個化合物，再到基於成藥性、劑型、以及物理性質等特性選定的最終候選分子，百濟神州只花了5個月的時間。
這款分子被命名為BGB-3111。這個代號表示它是百濟神州成立之後，做出的第3111個化合物。
在確定了晶型與合成放大途徑之後，2013年4月，百濟神州遞交了專利申請。這是一項從中國專利局出發的全球專利，也讓BGB-3111成為了不折不扣的中國本土抗癌藥。
突破性療法的誕生
BGB-3111的成功篩選，只是一個開端。接下來，它要面對的是最為關鍵的考驗——臨床試驗。據估計，一款新藥在臨床試驗中的失敗概率，可能高達90%。
而在臨床試驗的推進上，百濟神州沒有任何猶豫。遞交專利之後，百濟神州迅速完成了製劑研發方面的工作。2014年5月，百濟神州首先在澳大利亞遞交了臨床試驗的申請。當年7月，第一批臨床批次的BGB-3111膠囊生產問世，而患者的招募工作也恰好在同一時段完成。2014年8月，BGB-3111在澳大利亞完成了首名患者的給藥。
此時，距離百濟神州對BTK抑制劑的立項，僅過去了2年零1個月。
2016年，百濟神州得到WHO確認，將BGB-3111正式命名為「zanubrutinib」。 2016年7月，zanubrutinib在中國進入臨床，2017年1月，全球3期註冊性臨床試驗啟動。如今，它在全球的臨床試驗中，已經治療超過了1300名患者，治療的疾病範圍包括華氏巨球蛋白血症（Waldenstr？m macroglobulinemia，3期臨床試驗）、初治的慢性淋巴性白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL，3期臨床試驗）、復發/難治性濾泡性淋巴瘤（2期臨床試驗）、以及套細胞淋巴瘤（2期臨床試驗）。
2018年12月，百濟神州在美國血液病學會（ASH）年會上公布了zanubrutinib治療套細胞淋巴瘤的2期臨床試驗結果。在85名可評估的患者中，由獨立評審委員會確認，有84%的患者得到了客觀緩解（ORR），而完全緩解率（CR）達到了59%。在副作用方面，最常見的是中性粒細胞計數下降、上呼吸道感染、以及皮疹。研究人員們沒有觀察到房顫或腫瘤溶解症候群等BTK抑制劑的常見潛在隱患，再次證明了新一代BTK抑制劑有著更好的安全性。
基於zanubrutinib在套細胞淋巴瘤的臨床試驗中展現出的積極結果，美國FDA已授予其突破性療法認定，以期加快它的開發與審評。百濟神州計劃於2019年下半年或2020年初向FDA提交新藥上市申請。
在中國，zanubrutinib距離患者則更近了一步。去年8月和10月，其治療套細胞淋巴瘤和慢性淋巴性白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的新藥上市申請先後獲得NMPA受理。如今，這兩項適應症的申請都已經被納入優先審評品種，有望加快在中國上市的步伐。
後記
一款藥物的研發背後，是一整個團隊的努力。百濟神州充分發揮了作為一家創新生物技術的公司的優勢，以極高的效率進行了決策溝通，快速推進著項目的前進。Zanubrutinib從立項到首例患者給藥僅花了2年出頭的時間，也充分證明了這支研發團隊的專業與高效。
這是屬於中國醫藥人的榮光。
我們期待這款創新療法能夠順利獲批上市，造福患者。我們也期待百濟神州能在未來再獲突破，從中國真正走出去，滿足全球病患的未竟醫療需求，真正實現「百創新藥，濟世惠民」。(生物谷Bioon.com）