華氏巨球蛋白血症（WM）是一種罕見的低級別B細胞淋巴瘤，其特徵是骨髓中有分泌單克隆IgM免疫球蛋白的克隆性淋巴漿細胞浸潤。通常它的病程進展比較緩慢，但是也有一些預後不良的患者。
十年前，為了改善有症狀的WM患者的預後，專家們合作制定了一個WM國際預後評分系統（IPSSWM），它將患者分為三個危險組，低、中、高危組5年生存率分別為87%、68%和36%。然而，IPSSWM參考的生存數據沒有區分由於WM或其他非WM相關原因導致的死亡；幾篇文獻表明LDH在WM中具有重要的預後作用，但LDH不包括在該模型中。此外，WM的治療方法也發生了重大變化：利妥昔單抗、蛋白酶體抑制劑、BTK抑制劑等新藥已被引入WM的治療。
因此，研究者基於大量的長期隨訪患者，開發了一種修訂的預後評分系統（rIPSSWM），以區分不同的風險組，其中包括接受現代治療的患者，並已就死亡原因進行了前瞻性隨訪。此外，研究者在有症狀的WM患者的獨立隊列中驗證了這一修訂的預後評分系統。修訂的分期系統可以更好地把握化學免疫治療時代WM患者的預後。
方法與結果
納入的衍生隊列包括492名患者，他們先前都是未經過治療的WM有症狀患者，並於1991年至2014年開始治療（至少隨訪3年）。所有患者的診斷和治療都符合一致的共識。死亡原因由治療醫生記錄並確定。「WM相關」死亡包括疾病進展、轉化（MDS或DLBCL）、治療期間和治療後感染或治療相關併發症引起的死亡。總生存期（OS）從首次治療之日起計算，直到因任何原因或最後一次隨訪之日死亡。
血清乳酸脫氫酶（LDH）與正常上限同時記錄。大多數實驗室的正常值上限為225 IU/L，所有測量值都標準化為：LDHvalue=225 × (LDHmeasured/ULNreference)。基線特徵如下表：
為了提供一個簡化的模型，研究者確定了最重要變量的相關臨界值。在確定臨界值時，使用了ROC曲線，以WM導致的三年死亡為二元變量，以初步確定高危患者。
驗證數據集包括229名新診斷的，先前未治療的，有相似納入標準的症狀患者。驗證程序基於Royston和Altman提出的指南。在對驗證數據集進行描述後，計算各風險亞組的Kaplan-Meier曲線和與各風險亞組相關的危險比，然後對最終Cox模型的預後指數進行回歸分析，檢查模型的誤差和判別方法。
整個隊列的中位隨訪期為7年（IQR 3-10，範圍3-23年）。在最後的隨訪中，52%的患者已經死亡，中位OS為9.2年（95%CI 8.3-10年）。年齡、β-2微球蛋白、血清白蛋白和乳酸脫氫酶（調整為ULN7 gr/dl）並不常見，且沒有預後價值。
在所有參數均為連續變量的多變量模型中，年齡、LDH、β-2微球蛋白和血清白蛋白對早期死亡和OS的影響均顯著，但血紅蛋白無顯著影響。在包括作為分類變量的參數的模型中，年齡（250 IU/L，基於ULN4 mg/L）和血清白蛋白（
根據相對HR，研究者制定了β-2微球蛋白≥4mg/L，乳酸脫氫酶≥250 IU/L（ULN75歲按2分，患者的評分介於0-5分之間（見Table2）。
得分為0、1、2或3的患者之間的生存率存在差異，而得分為4或5的患者之間的生存率沒有差異，這些患者的數量也相對較少。因此，為了臨床適用性，將患者分為5組，得分分別為0、1、2、3和4-5。3年內WM相關死亡率分別為0、10%、14%、38%和48%（p
在小於65歲的患者中，只有β-2微球蛋白、LDH和血清白蛋白可以評估預後，而rIPSSWM保留其預後意義。年齡是主要的預後因素，但也嚴重影響治療策略，在IPSSWM中，年齡是主要的決定因素。WM是一種主要影響老年患者的疾病：23％的患者年齡大於75歲，並且在這個年齡段中，死亡風險顯著增加。
在rIPSSWM中，含有IPSSWM中沒有包括的三個變量：貧血閾值為＜11.5 gr/dl，血小板計數閾值＜100×109/L，單克隆蛋白≥7 gr/dl。
Fig.1 衍生隊列中所有患者的rIPSSWM評分生存曲線
Fig.3 衍生隊列和驗證隊列中所有患者的rIPSSWM評分風險分層的生存曲線
總結
rIPSSWM是評估WM患者預後的一個簡單且與臨床相關的工具。此外，它還確定了一個預後非常差的亞組患者，可能需要新的治療策略或加入新的靶向藥物。進一步的驗證可以使rIPSSWM成為臨床試驗中風險分層的標準工具，也可以用於不同療法的回顧性比較。
參考文獻：Efstathios Kastritis, Pierre Morel, Alain Duhamel, et al. A revised international prognostic score system for Waldenstr m’s macroglobulinemia. Leukemia (2019) 33:2654–2661.