本文分析來源於2007-2011以及2012-2016年的臨床試驗
原文作者：Gavin Coney
中文翻譯：徐聰穎
生物製藥行業有很多關於臨床試驗設計和管理日益複雜的討論。最近評估顯示，將藥物上市的成本高達30億美元，而且10個藥物中僅有1個能成功上市。這些高成本低成功率的趨勢是不可持續的，使用有針對性的臨床策略被認為是提高成功率的關鍵一步。
在本文中，我們研究了三種生物標誌物（療效標誌物，毒性標誌物，疾病標誌物）的具體作用。我們還分析了不同生物標誌物在多種適應症中的應用增長情況，這些趨勢將與臨床研究專業人員相關。雖然我們注意到總體上，使用生物標誌物的臨床試驗的數量在增加，但各個生物標誌物的增長率並不一致，這對很多後期臨床試驗中未被證實的療效具有重要意義。
臨床試驗複雜性的增加導致了臨床試驗的平均持續時間的大幅延長，以及試驗不同階段的差異日期明顯縮短。（見圖1）。
臨床試驗的試驗時間增加會導致花費上漲，延遲藥物上市以及錯失成為潛在的首次上市的藥物，阻礙了患者獲取潛在的救生治療。藥物研發策略需要確保將上市的化合物能夠顯示足夠的有效性，同時避免過多的招募要求、不必要的毒性以及昂貴的研究方案修訂。
雖然臨床試驗時間表正在急劇擴大，特別是在腫瘤領域，我們也注意到臨床研究的數量也在大幅增加。通過分析Cortellis臨床試驗情報中心資料庫中在2007年至2016年期間開始的臨床試驗數量後發現，試驗數量持續上升。我們在比較2007年1月1日至2011年12月31日（2007-2011）以及2012年1月1日 至2016年12月31日（2012-2016）這兩個日期區間後發現，試驗數量增長了33%。（見圖2）
圖2 2007至2016年開始的臨床試驗數量
來源：Journal of Health Economics, DiMasi, Joseph A, Grabowski Henry G & Hansen, Ronald W. 「Innovation in the Pharmaceutical Industry: New Estimates of R&D Cost.」 47, 20-33 (2016). 2 Cortellis Clinical Trials Intelligence, Clarivate Analytics, March 15, 2017.c
我們相信試驗數量的增加對患者招募以及競爭有影響。根據分析還可以看出，和疾病機制、靶標行為以及患者分布相關的最佳可用的臨床策略需要提高。
為了了解潛在的生物學模型的基本原理是否匹配試驗的複雜性，我們查閱了最近發表的分析報告，分析結果表明絕大多數披露的臨床試驗失敗理由不是策略原因，而是未經證實的有效性（52％）和安全性問題（24％），這突出了一個堅實的生物學原理的重要性，人們在理解潛在疾病機制，藥物作用和受試者分組方面存在科學上的不足3。（見圖3）
圖3 試驗失敗原因
來源：Nature Reviews Drug Discovery, Harrison RK. 「Phase II and Phase III Failures 2013-2015.」 15, 817–818 (2016)
患者群體具有多樣化性質，對一部分患者人群有效和安全的治療，對於另外一部分患者人群來說，可能不會有類似的益處，並可能引起額外的毒性。實驗設計時使用分子亞型對患者進行細分的目的是增加能證明處於研發階段的靶向療法有效性的可能性，同時減少或消除已知的可能增加無應答概率或嚴重不良事件行為的影響。生物標誌物的有效應用對於確定患者細分策略和試驗入組標準至關重要。太寬的患者細分可能導致療效不能得到證實; 相反，基於不正確假設的模型可能對有效性和安全性都有影響。另外太窄的患者細分可能會給患者招募帶來挑戰。
採用這種靶向方法的新藥不僅改變了我們治療特定疾病的能力，還可以增加我們開發新療法和患者治療的潛力。在Philadelphia染色體陽性的慢性骨髓性白血病（CML）和急性骨髓性白血病（AML）患者中，伊馬替尼（Imatinib）通過把5年生存率從31%顯著提高到81%驗證了這種臨床策略。
患者治療的改善也反映在其他例子中，這些例子中的臨床策略都是基於特定的患者群體，從而降低風險，最終縮短上市時間，尤其是當它被批准可以採用快速審批途徑的時候。從歷史上看，藥物審批力求在最初的和擴大的適應症上，最大限度地利用潛在的市場機會。臨床試驗所需的平均持續時間上升表明，改變策略方法非常有價值，特別是近期在伊馬替尼和派姆單抗（Keytruda）等藥物取得成功之後更加明顯。由默沙東開發的派姆單抗適用於TPS> 1％PD-L1表達為陽性以及EGFR和ALK突變為陰性的轉移性或晚期非小細胞肺癌患者。這種新藥作用機制易於理解，並且和明確的生物標誌物相關聯，以致研發專業人員有信心在試驗早期仔細選擇特定細分患者，從而使藥物儘早展現療效，獲得了獨特加速的批准。最終藥物的上市許可讓患者和默沙東都受益。
為了確定這些著名的成功是治療發展的新階段的開始，我們希望了解個性化治療的轉變有多深以及這種策略在不同治療領域的臨床應用有多廣泛。通過比較兩個時期（2007 至 2011年以及2012至2016年）開始的臨床試驗，我們可以確定在有效的臨床試驗中許多應用生物標誌物的趨勢，證明了應用特定類型的生物標誌物有所增加，這也凸顯了一些我們有機會增加潛在生物學機制知識的治療領域。
我們分析了Cortellis臨床試驗情報中心裡包含263,210條臨床試驗記錄的資料庫，資料庫中每個記錄代表一個臨床試驗，這些數據來自於30個全球試驗註冊管理機構和其他有來源的參考文獻。（見圖4）
圖4 使用特定生物標誌物的臨床試驗數量，2007-2011 以及2012-2016
因療效而使用生物標誌物的臨床試驗
因毒性而使用生物標誌物的臨床試驗
因疾病風險而使用生物標誌物的臨床試驗
正如預期一樣，我們的分析證實生物標誌物的使用正在增加。通過檢查從2007年到2016年開始的臨床試驗，我們發現開始臨床試驗數量在增長。從2007年到2011年，總共有71,735例臨床試驗，而從2012年到2016年，總共有95,552例臨床試驗，數量增加了33％，使用生物標誌物評價療效，毒性以及疾病的試驗數量也顯著上升。當分析所有生物標誌物的作用時，我們發現疾病標誌物在該時間段內增加了120％，其次是毒性標誌物增加了99％，最後是療效標誌物增長了61％。
為了分析應用特定類型生物標誌物的臨床試驗的數量增長，我們檢查了應用特定生物標誌物的試驗數量的增長率與當前水平的關係。（見圖5）
圖 5 應用特定生物標誌物的臨床試驗數量的百分比與增長率的關係
來源 Cortellis Clinical Trials Intelligence, Clarivate Analytics, March 2017.c. 4 New England Journal of Medicine,Druker BJ, et al. 「Five-Year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for Chronic Myleloid Leukemia.」 355, 2408-2417 (2006)
在這裡我們可以看到，有43％的臨床試驗使用療效生物標誌物，並且增長率是61%。但是療效生物標誌物的增長率不如毒性生物標誌物（99%）或疾病標誌物（120%）那麼快。鑑於毒性和疾病標誌物的歷史應用相對較低，該臨床方案研究有利於將來形成患者可用的治療方法。
鑑於各個適應症的所有生物標誌物的作用總體增強，個別具有最高增長水平並正在經歷最劇烈的轉變的治療領域將顯得突出。我們將研究變化最大的治療領域（TAs）中的療效標誌物，毒性標誌物和疾病標誌物。
從療效標誌物的應用增長來看，營養失調性疾病相對於高基線水平而言，呈現最快增長。在相對較低的基線水平上應用療效標誌物時，神經系統疾病、心血管疾病和肌骨病都明顯經歷了快速增長的時期。我們還可以觀察到婦產科是另外一個應用療效標誌物的高增長領域。（見圖6）
圖6 應用療效生物標誌物的增長率與相同治療領域的試驗數量百分比的關係
雖然整體上使用毒性標誌物的試驗數量低於其他標誌物，但是證據表明其在既有和新興治療領域有增長。在該表中就佔所有治療領域的百分比而言，儘管腫瘤相對較多，但腫瘤沒有出現在應用毒性生物標誌物的最高增長領域名單中。代謝疾病當前的使用率較高，但增幅較低。擁有最高增長率的領域是神經系統疾病，增長率為177%，其次是心血管系統疾病144%和傳染性疾病114%。在擁有較少數量的臨床研究的治療領域中，營養失調性疾病的增長率152%，肌骨病增長率為107%，以及代謝疾病增長率為103% 。（見圖7）
圖7 應用毒性生物標誌物的增長率與相同治療領域的試驗數量百分比的關係
我們看到一些領域使用的疾病標誌物的增長率非常大（> 100％），這證實了我們在前面全球層面的分析。在使用疾病標誌物的領域中，我們看到婦產科的臨床試驗數量比其他任何領域都高。然而，它也顯示出最低的使用增長水平。神經系統疾病和其他疾病相比，有最大的增長率（見圖8）
圖8 應用疾病生物標誌物的增長率與相同治療領域的試驗數量百分比的關係
我們在這裡的分析為企業界的個體成功以及面臨的挑戰提供了一個宏觀視角。結合我們對不同生物標誌物作用和治療領域的認知，我們可以清楚地認識到針對療效，毒性和疾病的生物標誌物的應用在上升。然而，目前的使用和投資水平在不同治療領域有很大的不同，這是不同的臨床策略和對生物學基礎理解信心的反應。
鑑於進行臨床試驗的持續時間和成本增加，對潛在生物學原理的信心至關重要。生物標誌物可在患者選擇和療效確認方面發揮關鍵作用。在本篇分析中，我們已經展示了一些較強和較弱的疾病增長領域。在我們觀察的三種生物標誌物中，神經系統疾病顯示出最高的增長率。考慮到神經系統疾病是一個相對成熟的領域，這表明人們在治療中使用生物標誌物觀察療效，毒性和疾病的信心在持續增加。儘管營養失調性疾病的試驗數量低得多，但除了疾病標誌物之外，所有類別的增長都是第二高。肌骨病試驗中生物標誌物的總體使用在整個表中也表現良好。儘管生物標誌物在腫瘤領域中的巨大成功推動了其應用潛力，但是其增長速度在減慢，並且和最高增長率相差甚遠，沒有出現在任何增長指標列表裡。
活動預告：
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時間：2017年09月07日（周四） 14:30-16:00
主題：贏在起點——臨床試驗中生物標誌物的應用與開發
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