病史簡介
患者，女，29 歲。因「發熱、頭痛伴意識障礙 5 天」於 2012 年 6 月 13 日入院。
2012 年 6 月 9 日患者無明顯誘因下出現頭痛，未予特殊處理。次日頭痛加劇，出現噴射狀嘔吐，伴發熱，Tmax 40.6℃。外院予對症治療，仍持續高熱，且嘔吐加重。
查血常規 (2012.06.12) 白細胞：10.3×109/L，中性細胞：92.6%, 淋巴細胞：4.6%, 血小板：90×109/L; 腦脊液常規：淡黃，渾濁，分類：多核 75%，單核 25%，有凝塊，潘氏試驗 (++)，紅細胞 312×106/L， 白細胞 520×106/L；腦脊液生化：氯化物：118.0 mmol/L，乳酸脫氫酶：112U/L，蛋白質：2.8 g/L，糖：0.1 mmol/L，蛋白質定性：+++；腦脊液塗片：革蘭陽性桿菌。
請我科會診，考慮化膿性腦膜炎，建議青黴素聯合美羅培南，同時口服複方新諾明（TMP-SMZ）抗感染治療，患者體溫漸恢復正常，6 月 13 日 轉至我科繼續診治。
入院時，患者神志欠清，精神萎，胃納欠佳、睡眠差，帶入導尿管一根，體重無明顯下降。推入病房，查體不合作，對答不切題。頸部僵硬，腹脹明顯，腸鳴音弱。餘體徵無殊。
患者澳籍華裔，旅居國外多年，飲食習慣西方化，喜食蔬菜沙拉、奶製品等。既往系統性紅斑狼瘡（SLE）病史 8 年餘（2004 年起），初期服用潑尼松 2.5 mg/d、羥氯喹、葉酸治療， 後病情多次反覆，潑尼松加量並維持至 15～60 mg/d；2011 年出現偏身麻木，舌頭麻木，意識障礙，查 MRI 及 CT 未見異常，2012 年 3 月外院考慮其為 SLE 癲癇發作，加用左乙拉西坦抗癲癇。
問題 1：如果你是主診醫師，該如何進行診斷及鑑別診斷？
患者為年輕女性，有 SLE 病史多年，長期服用糖皮質激素，屬於免疫低下人群。在此基礎上急性起病表現為高熱、劇烈頭痛、噴射性嘔吐及意識障礙，腦膜刺激徵陽性，首先應考慮中樞神經系統感染可能。同時患者外周血白細胞升高，中性粒細胞比例增加至 90% 以上；腦脊液結果提示白細胞數增加以多核為主，糖顯著降低，蛋白質增高；抗細菌治療後症狀有明顯好轉，提示細菌性感染的可能性比較大。特別是腦脊液塗片見到革蘭陽性桿菌，更支持這一診斷。
鑑別診斷需排除其他病原體造成的中樞神經系統感染，主要是病毒性、結核性和真菌性。患者腦脊液中白細胞數明顯升高，基本可以除外病毒性感染。結核性及真菌性腦膜炎也常見於免疫缺陷人群，需進一步的病原學檢查來排除。
初步病原學結果為革蘭陽性桿菌，需考慮病原體如表 1 所示。
表 1 革蘭陽性桿菌分類及特點
其中只有炭疽芽孢桿菌和李斯特菌會引起腦膜炎。炭疽散發，呈地方性流行，患病的牛、馬、羊、駱駝等食草動物是人類炭疽的主要傳染源，患者多有職業接觸史；而李斯特菌為食源性致病菌中重要的一種，免疫低下人群發生此類感染更為常見。結合患者既往病史，為免疫低下人群，李斯特菌感染可能更大。
進一步診治
入院後輔助檢查 (2012.06.13)：
血常規：白細胞:10.78×109/L，血紅蛋白：121 g/L，血小板：89↓×109/L。尿常規： 潛血: +++ ，白細胞: 10～12 /HP。肝功能、腎功能、電解質正常。血乳酸：1.38 mmol/L；血糖：7.3↑mmol/L；血沉：63 mm/h。抗核抗體陽性，滴度: 1：10000 ，核小體定量: >800 RU/ml， dsDNA 陽性，核糖體 P 蛋白陽性。C3：0.51 g/L ↓，C4 ：0.10 g/L。心電圖：竇性心動過速。腹部 B 超正常，血 T-SPOT、血及腦脊液隱球菌凝集試驗陰性。
入院當天繼續予青黴素 640 萬 u q8 h、美羅培南 1.0 g q8 h 靜滴，TMP-SMZ 2 片 tid 口服抗感染；甲潑尼龍治療原發病；同時予甘露醇、甘油果糖脫水及營養支持等對症處理。
入院第二日患者體溫 37.9℃，意識障礙加重，煩躁、譫妄、胡言亂語，頭痛伴有腰背部疼痛，腹脹；複查白細胞:11.97×109/L，紅細胞:4.29×1012/L，血紅蛋白：121 g/L，中性細胞：81%↑，淋巴細胞：4.1%↓，血小板：115×109/L；肺部 CT：兩下肺紋理增多，兩肺下葉炎症伴雙側胸腔積液伴部分肺膨脹不全，腹腔少量積液。頭顱 MRI：左側基底節區缺血灶，腦膜明顯線樣強化，符合腦膜炎臨床診斷。血培養及腦脊液培養結果回報均提示李斯特菌生長。
問題 2：關於李斯特菌感染，你了解多少？
李斯特菌有 2 個群 7 個種，其中只有單核細胞增生性李斯特菌（Listeria monocytogenes, LM) 可感染人類。Get 以下要點，讓你不再疏漏 LM 感染：
1. 病原體特性
革蘭陽性無芽孢桿菌，耐寒，4℃ 生長良好。
2. 感染途徑
食源性為主，亦可胎盤垂直傳播。LM 易汙染食物如圖所示：
圖 李斯特菌易汙染的食物
3. 易感人群
LM 感染易發生在新生兒、老年人、孕婦及免疫低下人群。
4. 臨床表現
（1）非妊娠的免疫力低下成人：腦膜炎型、敗血症型為主，佔 94%，其它局灶感染相對少見。
（2）妊娠期感染：流產、死胎、早產。
（3）新生兒感染：腦膜炎、敗血症。
（4）免疫力正常人群：自限性、伴發熱的胃腸炎常見。
5. 實驗室診斷
仍有賴於病原菌分離培養。血清學抗原檢測如 ELISA、免疫磁珠分離法敏感性不高且抗體較難獲得；DNA 晶片及基於 PCR 技術的分子診斷方法耗時短、敏感性、特異性高，但成本高，目前臨床尚未推廣。
6. 治療
LM 對多種抗生素敏感，但對頭孢類抗生素天然耐藥。根據桑德福熱病指南，LM 感染首選氨苄西林聯合慶大黴素治療，青黴素過敏者可考慮 TMP-SMZ，其他有效藥物包括青黴素 G、美羅培南、紅黴素、抗假單胞菌氨基糖苷類等。利福平、萬古黴素、第四代喹諾酮類也有報導顯示對 LM 有較強抗菌活性。LM 腦膜炎抗感染治療療程推薦：免疫正常者 21 天，免疫缺陷者所需療程更長。
後續治療及轉歸
患者李斯特菌腦膜炎合併敗血症; SLE 診斷明確。治療如下：
1. 抗感染治療
繼續青黴素、美羅培南、TMP-SMZ 聯合抗感染, 6.16 患者神志轉清、體溫轉平，後多次複查腰穿，腦脊液常規及生化不斷好轉。6.28 停美羅培南。7.30（療程 6 周）停青黴素。之後 TMP-SMZ 口服。期間腦脊液逐步恢復正常，血及腦脊液培養未再有陽性結果。腦脊液常規、生化變化情況見表 2。
表 2 本例李斯特菌腦膜炎患者腦脊液各指標變化情況
2. 原發病治療
改甲潑尼龍為地塞米松 3 mg(9:00am) - 2 mg(9:00pm)，同時加用奧氮平 1.25 mg qn 控制精神症狀，6.27 起地塞米松逐漸減量，加用羥氯喹 0.1 g bid po。7.18 起因患者出現雙膝關節及踝關節酸痛，夜間加重，故地塞米松改回原劑量（3 mg-2 mg），後症狀消失。因患者腦膜炎病情控制良好，7.30 起僅餘 TMP-SMZ 口服，故 7.30 起轉至風溼科繼續進行 SLE 的治療。
3. 其他治療
確診後予大劑量丙種球蛋白 20 g×5d 衝擊治療提高免疫力（以後每個月一次，20 克/次），同時予通便利尿、脫水降顱壓等對症支持。
病例點評
該 LM 腦膜炎感染病例診療過程對臨床工作的啟示？
1. 對於高危人群（如該患者為免疫低下人群）出現敗血症及腦膜炎症狀者，需警惕耐寒狙擊手--LM 感染的可能。
特別是在患者有可疑食物食用史時（該患者平素喜食沙拉及奶製品）。
2. LM 感染首選氨苄西林聯合慶大黴素治療。
但在該患者由於病情較重，且 TMP-SMZ 僅有口服製劑，故在青黴素 G 聯合 TMP-SMZ 的基礎上，加用了第三種抗生素美羅培南。患者治療反應較好，故予維持治療 2 周后，逐步降階梯治療。同時患者為免疫低下人群，恢復相對較慢，故抗感染療程遠超過 3 周，在治療 6 周時，腦脊液常規生化方恢復正常。
參考文獻
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編輯： vivid_vitakid，Pupu，SusieWang
審閱：虞勝鐳
專家審核：金嘉琳
編選自《翁心華-疑難感染病和發熱病例精選與臨床思維 2014》
本文經復旦大學附屬華山醫院感染科官方微信「華山感染」授權轉載，未經作者同意禁止轉載
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