電影《我不是藥神》的熱映，將印度仿製藥的爭議再次推向輿論中心。這篇文章，將為你解答以下疑惑：
慢性粒細胞性白血病，到底有多可怕？
「格列寧」到底值什麼價？
印度為什麼會成為全世界窮人的藥房？
「印度格列寧」又是什麼？
藥神原型陸勇，究竟是個怎樣的人？
（本文無劇透，請放心瀏覽）
撰文 | 眠眠
電影《我不是藥神》海報
這種病，有多可怕？
電影裡所描寫的這種病症，叫做慢性粒細胞性白血病（Chronic Granulocytic Leukemia, CGL）。
所謂粒細胞，是一種細胞質中包含顆粒體的白細胞，正常狀態下，它會由補體調節蛋白調控，並由骨髓中的造血幹細胞分化而成。
但是，某些人體內的費城染色體（Philadelphia chromosome）會出現染色體易位現象：也就是九號染色體中長鏈的ABL基因，會與二十二號染色體上長鏈的BCR基因發生並列性易位，從而產生一種新的融合基因（fusion gene）。
費城染色體易位產生的融合基因
發生費城染色體易位之後，就會導致人體骨髓中的主要粒細胞從此不受控制地增長，並在血液中不斷地積累，無限增生。這種粒細胞惡性增殖的疾病，也就是慢性粒細胞性白血病。
每年所有的白血病新增患者中，約有15%為慢性粒細胞白血病患者。這種病症的發病演變分為慢性期，加速期與急變期。
在慢性期階段中，患者通常沒有什麼明顯的病症，或是僅有一些乏力、左側疼痛、關節疼痛或者腹脹的不適感。只有在驗血時，才會發現白細胞總量有偶然性的增多。
慢性期的長度一般各有不同，取決於疾病何時被診斷以及治療的介入時間。如果沒有進行治療的話，疾病就會進入加速期。
在加速期階段，患者的症狀與表現與急性骨髓性白血病患者很相似。而且加速期非常重要，因為此時已經暗示疾病在持續惡化，並將向急變期轉化。
在加速期階段中，藥物治療通常已經效果甚微了。從慢性期到加速期，一般患者可以度過3到5年。
正常血細胞對比患者血細胞
一旦病症進入急變期，患者的狀況就會急轉直下，患者很快就會死亡，目前也沒有什麼有效治療手段。在影片中，醫生說某角色已經進入急變期，就是這個階段了。
慢性粒細胞性白血病的具體症狀包括：左側、上腹腫痛脾臟腫大、肝脾及淋巴結（頸、腋下、腹股溝）腫大、萎靡不振、晚間睡覺時大量出汗、關節疼痛、發熱或低燒、喉嚨痛，口腔發炎等、而且經常有牙齦出血，此外傷口難以止血。另外還有貧血、消瘦、有青紫皮試症的血小板減少症等。
雖然這種病症看起來挺恐怖的，但是也不用過分擔心，因為它雖然發生於全部年齡的人群，但發病率隨年齡的增長而提高，絕大多數患者通常都為中年或老年。而且每年疾病發生率，在10萬人中僅有1到2例，還是比較罕見的。
此病目前已知的最大誘因，是電離輻射（高頻短波長的高能電磁波）。
二戰時廣島和長崎遭遇核打擊後，當地慢性粒細胞性白血病的患病比率出現了大幅上升。
1945年8月6日，美軍向廣島投放的「小男孩」鈾彈爆炸
格列衛，到底值什麼價？
整部《我不是藥神》的核心矛盾，就圍繞著這種叫做「格列衛」的藥物價格。
在討論它具體值多少錢之前，先說下慢性粒細胞性白血病的發病原理——
前面也說了，當９號和22號染色體交互易位之後，會產生費城染色體及BCL-ABL融合基因。
而致病的根源就在於，這種融合基因可以編碼出BCL-ABL融合蛋白，它具有很強的酪氨酸激酶活性，可以激活多條信號轉導途徑，同時還能對細胞周期進行調控，導致細胞惡性增生，具體表現為細胞的正常凋亡出現障礙，降低骨髓基質細胞之間的粘附性，介導粒系細胞增殖與轉化等等，最終導致慢性粒細胞性白血病的發生。
中期細胞螢光原位雜交裡呈現的費城染色體
關於這種病的治療，在90年代或以前，只能使用化療幹擾素，羥基尿及骨髓移植等等治療手段。也就是影片中那些病人如果得不到藥，只能接受的治療方式。
1990年時，瑞士一家醫藥公司開發出了一種專門針對此病的藥——伊馬替尼（Imatinib）。
這家公司在1996年兼併了另外一家公司，組成了後來的瑞士製藥巨頭諾華製藥(Novartis)，也就是電影中的那家。
瑞士諾華公司
而伊馬替尼在商品化之後，有了一個新的商用名字——格列衛（Glivec）。（電影中使用化名格列寧）
格列衛，或者說伊馬替尼治療慢性粒細胞性白血病的機制，就在於它可以通過結合ATP上接近BCR-ABL這個結合位點而工作，鎖死它以關閉或自抑制結構，因此抑制了酪氨酸激酶的活性。
格列衛的治病機制
更重要的一點在於，由於BCR-ABL酪氨酸激酶只存在於腫瘤細胞中，而不存在於正常細胞中。所以，伊馬替尼的工作原理，可以被視為一種標靶向的治療，針對一個靶子攻擊而不誤傷，結果就是只有癌細胞通過伊馬替尼藥物而死亡，不會損傷到正常細胞。
而且，伊馬替尼的這種治療方式，是在癌症治療中第一個真正意義上的靶向治療，也為後來治療其他癌症起到了重要的參考性作用。
格列衛的臨床效果數據
可以說，格列衛的誕生，是眾多醫療專家的科研結晶：大量研究者通過篩選藥物庫，來尋找哪種有機物才是那一發指向標靶的子彈，可以高效抑制蛋白質。
隨著不斷地篩選，他們終於發現了2-苯基氨基嘧啶這個化合物。再通過進行了大量的測試之後，又確定了引入甲基和苯甲醯胺基的修飾，來幫助它增強結合性能，從而產生了伊馬替尼。
伊馬替尼的開發者布萊恩·德魯克爾、尼古拉斯·萊登，也獲得了2009年的美國拉斯克獎和2012年的日本國際獎。
從某種意義上來講，研發這種新藥品的過程，基本上就和《陰陽師》裡抽SSR是一樣的撞大運概念。而格列衛更是一張神級SSR。
生命無價，但是人類科技的結晶，是有價的。所以，關于格列衛的定價高昂，你可以說它不合理，但也可以說，它在當時確實值那個價。
換一個角度想想，如果沒有巨大商業價值潛力的驅動，沒用暴利的誘惑，會有那麼多專家組成的團隊出於完完全全的人道主義，花費巨額經費和人力進行高效開發嗎？
各大醫療公司的研發經費，下方為諾華公司
還有一個需要知道的點：諾華公司開發藥物，並不是只有格列衛，它投入了八百多億資金研發，最終能保證研發成功的只有21種，能夠大賣的更是只有格列衛等幾款。
所以，風險和利益並存，也是促使格列衛「天價」的一個原因。
為什麼，印度仿製藥便宜？
和很多人想像中並不一樣的是，印度仿製藥並不是什麼見不得光的事業。相反，這一現象證明了某些印度相關領導在這方面具有相當的前瞻性。畢竟說白了，只不過是規則的合理利用罷了。
在具體聊到這個話題之前，先簡單科普下所謂專利藥和仿製藥。
專利藥，是指申請專利的新化合物單體藥。在專利期內，只有擁有該藥品專利或者取得專利授權的公司，才能夠生產。
仿製藥（Generic drugs），是指專利藥品的化合物專利到期後，其他廠家所生產的和專利藥化合物成分一模一樣的藥物（具體的生產工藝和配料比例可能會不同）。
其實針對仿製藥，也有簡單的申請步驟（ANDA），通過這個流程需要證明仿製藥和專利藥的化合物一模一樣，並具有相同的生物等效應和有效性。
而差別在於，仿製藥一般不需要進行臨床試驗，其申請時間和花費的經費，都比專利藥要少的多。
其實仿製藥最早的始作俑者並不是印度，而是美國。
1984年，美國有150種藥品專利期到了，藥廠覺得無利可圖，不願意繼續開發其後續版本。按當時法規，如果有其他廠家希望繼續生產這些藥品，必須要重新走一遍新藥開發的流程，還要申請新的專利。
仿製藥（黃）和專利藥（藍）的價格對比
正是在這樣的大環境下，美國出臺了著名的「哈茨·沃克曼法案」，同意新廠只需證明自己的藥和原藥化合物相同，藥效一樣，就可以生產，從此，就出現了所謂的「仿製藥」。
可以說，印度恰恰是「哈茨·沃克曼法案」的最大受益者。
在上世紀70年代之前，印度國內的醫藥市場被跨國製藥企業所壟斷，因此沿用的是仍然是過去殖民地時期的專利法，對醫藥產品給予較強的保護。
直到1970年時，印度頒布了《專利法》，取消了醫藥產品的專利，使印度本土製藥企業可以合法地仿製那些跨國製藥企業的專利藥品。
在此之後，印度還頒布了一系列的法規和政策，目的就在於壓低國內的藥價，同時鼓勵本土製藥企業大舉開發仿製藥。
在這樣的保護機制之下，原來佔據主導地位的外國藥企遭遇到了滅頂之災，它們再也無法阻擋本土的瘋狂仿製，也降低了印度在引入或開發先進藥品的積極性。
此外，印度法律對外資股權的嚴格限制，使原有外資醫藥企業大量流出。
伴隨著這個仿製藥的大風口，印度製藥企業徹底騰飛了。他們不但加速仿製藥ANDA的申請，還利用貿易智慧財產權協定（TRIPS）關於WTO新成員國過渡期的規定，進行國際擴張，把市場擴大到全球範圍。
在本世紀初，印度製藥企業已經在滿世界收購其他製藥公司……不少美國、德國、日本的製藥企業都被印度本土公司所兼併。
BizVibe 依據2016年的銷售額所預測和編輯的印度10大製藥公司
自1991年以來，印度製藥業的年增長幅度保持在10%以上，遠遠高於印度國內的GDP增幅。印度政府稅收中更有15%直接來源於製藥產業。
印度生產的超過2/3的仿製藥，通過出口到其他的發展中國家。印度已發展成為世界第四大藥品生產國，產量佔全球藥品產量份額的8%。
可以說，印度本土製藥企業充分利用了規則，加上自身勞動力廉價、成本低廉的巨大優勢， 向歐美出口大宗原料藥、中間體、成品製劑和生物製劑，成為了歐美醫藥巨頭的貨源。
更重要的是，印度本土藥企也在仿製藥的生產過程中，積累了大量的經驗、學習到了先進的技術，為他們本國開發自己的專利藥打下了深厚的基礎。
印度格列衛，到底是什麼？
影片中很直接地展現給我們，印度的仿製藥企業的的確確在光明正大地生產格列衛的仿製藥。
並且，這種仿製藥在效果上與原版的格列衛區別不大，由於省卻了巨大的研發成本，且無須支付專利費，因此仿製藥的價格只有原專利藥的十分之一。
這樣的事情，當然諾華公司是看不下去的。所以，瑞士諾華公司後來迅速研發出了一個新版本的格列衛，並在1998年7月時，向印度欽奈（Chennai）專利委員會申請授予「甲磺酸伊馬替尼β結晶體形式」的專利，要求對伊馬替尼的新版本格列衛（Glivec）進行專利保護。
瑞士格列衛
請先記住這個「β結晶體形式」，這種晶型相比之前的老版本格列衛的「α晶型」更具流動性、穩定性，具有更強的吸收性，這些特性使得患者對藥品的吸收至少可以提高30%。
不出意外，諾華公司的專利申請被印度當局駁回，在此之後他們開始和印度方面進行了長達7年的官司訴訟。諾華的理由很簡單：你印度不是1995年就加入WTO了嗎？那就得按照我們的規矩來辦啊。
而且你們哭窮，那我也送了你們免費藥嘛：當年諾華的捐贈項目曾為超過6600名印度患者提供了免費的格列衛。
當時的印度最高法院也吃透了WTO對成員國過渡期的政策，利用TRIPS協定的規則進行合理鬥爭，終於達成妥協——
等到10年之後印度過渡期滿，再頒布新的《專利法》，廢除了不允許食品、藥品等產品獲得專利權的禁止條款。
這個新《專利法》，看似結束了印度仿製藥的時代，但事實上印度當局仍然一直駁回瑞士諾華關於新版格列衛的專利申請。因為印度法律禁止向「更新但是與原有藥物形式上沒有根本不同的藥物」授予專利。
一次次的訴訟中，印度最高法院始終認定，新格列衛這種改進型藥品「不符合創新和獨創兩項標準」。
事實上，印度法律從來都不允許跨國製藥企業輕微修改配方，從而申請延長藥品專利保護期的做法。
電影中一開始所出現的「印度格列衛」，是印度Natco製藥公司所生產的，當地的商品名稱叫做Veenat。這種藥在中國並沒有得到藥監局批准，所以在中國屬於一種非法藥品。影片裡程勇之所以要偷偷摸摸見不得人，就是因為這個原因。
至於Veenat的藥效，一般認為它和瑞士諾華公司的老版格列衛相比，的確沒有太大區別。
印度版格列衛：Veenat
「藥神「的原型，究竟是怎樣的人？
許多人大概也都知道了，《我不是藥神》裡程勇的原型，就是曾經轟動中國一時的風雲人物，被奉為「藥俠」、「抗癌藥代購第一人」的陸勇。
關於陸勇，媒體是這麼介紹的（根據媒體綜合報導整理）：
生於1968年的陸勇，是江蘇無錫一家針織品出口企業的老闆。
2002年，陸勇被檢查出患有慢性粒細胞性白血病，當時醫生推薦他服用瑞士諾華公司生產的名為「格列衛」的抗癌藥。
服用這種藥品，可以穩定病情、正常生活，但需不間斷服用。這種藥品的售價是23500元一盒，一名慢性粒細胞性白血病患者每個月需要服用一盒，藥費加治療費用幾乎掏空了他的家底。
2004年6月，陸勇偶然了解到印度生產的仿製「格列衛」抗癌藥，與瑞士諾華的「格列衛」藥效幾乎相同，但一盒僅售4000元。印度和瑞士兩種「格列衛」對比檢測結果顯示，藥性相似度99.9%。
陸勇開始服用仿製「格列衛」，並於當年8月在病友群裡分享了這一消息。隨後，很多病友讓其幫忙購買此藥，人數達數千人。
2006年，陸勇作為中國紅十字基金會志願者，與另一位北京志願者，在韓國慢性粒細胞性白血病協會律師的陪同下，曾前往印度這家製藥公司考察，以確認公司是否真的存在，這些藥物在印度是不是「真藥」。
2013年8月下旬，湖南省沅江市公安局在查辦一網絡銀行卡販賣團夥時，將曾購買信用卡的陸勇抓獲。（為方便給印度匯款，陸勇從網上買了3張信用卡，並將其中一張卡交給印度公司作為收款帳戶，另外兩張因無法激活，被他丟棄。）
2014年3月19日，陸勇被取保候審。
2014年7月21日，沅江市檢察院以妨害信用卡管理罪和銷售假藥罪對陸勇提起公訴。
根據湖南沅江市檢察院的起訴書所載明，2012年至2013年8月期間，陸勇通過網絡購買了3張銀行卡。
印度製藥公司與陸勇採用網上發郵件、QQ群聯繫客戶等方式，在中國銷售印度生產的抗癌藥。按照中國法律，這些抗癌藥哪怕的確有療效、且的確是真藥，但由於並未取得中國進口藥品的銷售許可，均會被認定為「假藥」。
2015年1月10日晚6點30分，陸勇和朋友一行3人從無錫飛抵北京，準備接受媒體的採訪。
「我們倆走著走著，發現陸勇沒有跟上來，再一看他被警方帶走了。」1月13日晚，和陸勇同行的其中一名朋友告訴記者，機場警方帶走陸勇的原因是「陸勇已被網上追逃」。
陸勇的律師張宇鵬告訴記者，他從北京警方了解到，發出逮捕令的是湖南省沅江市公安局，北京警方是協助抓獲飛抵北京的陸勇。
得知陸勇被捕之後，有300多名白血病病友聯名寫信，請求司法機關對他免予刑事處罰。
2015年1月27日，沅江市檢察院向法院請求撤回起訴，法院當天就對「撤回起訴」做出準許裁定。
2015年1月29日下午，陸勇獲釋......
按照這樣的版本，陸勇當之無愧是一個俠義心腸的人，甚至還可以是小說中救民於水火的英雄。但是，在很多相關人士口中，陸勇卻有著不為人所知的另一面。特別是2017年GQ雜誌的一篇人物稿——《令人生疑的「中國藥神」》中，更是透露出了一些媒體忽略的細節。
在此就不詳細展開去說了，簡單地說，就是陸勇其實先後代購過兩種藥。
一開始代購的是上面提到的Natco公司的Veenat，通過向對方匯款來代購。
然而七年之後，他將原來的藥換成了另一家印度公司Cyno公司生產的Imacy，而且自稱這種藥更新更好，他自己也親自去吃過證明了。
Cyno公司的Imacy
但根據許多人的說法，後來換了的藥，也就是Cyno公司生產的Imacy，一來價格遠低於Natco公司的Veenat老藥，二來本身在印度的生產就是不合法的。
這種Imacy不但在印度本土藥店裡買不到，印度藥監局也查不到，而且沒有合格的生產許可證，甚至連印度當地的專家也不知道有這種藥。
至於其藥效如何，比之原來的版本是否有差異，眾說紛紜。不過，至少有一點是可以肯定的：陸勇後來代購的藥Imacy，甚至連仿製藥都談不上。
在電影裡，關於這兩種藥的變化，劇本有自己的解釋。作為電影本身而言，是無可厚非的，但是真實的故事究竟是怎樣，可能得期待媒體能夠挖出更多的真相了。
陸勇究竟是「藥俠」，還是一個逐利的商人，又或者只是一個根據環境變化，自身也在不斷變化的普通人，也只能留待大家自己去判斷。
陸勇
本文經授權轉載自公眾號「眠眠冰室」
本文作者：眠眠（微博@眠眠說），《男人裝》雜誌專欄作者，知乎歷史科技類達人，《人類學+》作者。