今日，Rhythm Pharmaceuticals公司宣布，該公司的黑皮質素-4受體(MC4R)激動劑setmelanotide，在治療因Bardet-Biedl症候群(BBS)或Alstr m症候群導致持續飢餓和嚴重肥胖患者的關鍵性3期臨床試驗中，達到主要和所有關鍵性次要終點，為患者體重和飢餓評分帶來具有統計學顯著性和有臨床意義的降低。
與常見飲食和生活習慣導致的肥胖症不同，BBS和Alstr m症候群是由於遺傳因素導致的罕見疾病，患者由於特定基因突變導致無法滿足的飢餓感，也稱為食慾亢進，在生命早期開始的重度肥胖在患有BBS或Alstr m症候群的人群中很常見。
Setmelanotide是一種MC4R激動劑。MC4R是獨立調節飢餓、熱量攝入和能量消耗的關鍵性生物通路的一部分。基因的變異可能損害MC4R通路的功能，導致食慾亢進和早發性嚴重肥胖。Setmelanotide作為一種靶向療法，可以恢復受損的MC4R通路的功能，減少罕見遺傳性肥胖疾病患者的飢餓感和體重。2020年11月，FDA批准setmelanotide上市，用於成人和6歲及以上兒童患者的慢性體重管理，這些患者因基因檢測證實的POMC、PCSK1、或LEPR缺陷而導致肥胖。FDA還授予setmelanotide治療MC4R通路上遊基因缺陷相關肥胖的突破性療法認定，其中包括BBS和Alstr m症候群。
▲MC4R是獨立調節飢餓、熱量攝入和能量消耗的關鍵性生物通路的一部分(圖片來源：Rhythm Pharmaceuticals公司官網)
這一關鍵性3期臨床試驗總計入組了32例BBS患者和6例Alstr m症候群患者。對31例12歲以上的可評估受試者的分析表明：31例受試者中的11名(34.5%)達到了主要終點，即接受治療約52周時體重相對基線減輕至少10%(p=0.0024)。其中28例BBS患者中有11例體重下降10%；3例Alstr m症候群患者中沒有患者體重下降10%。
關鍵次要終點分析顯示：
體重與基線相比，平均下降-6.2%(p<0.0001)；
飢餓評分較基線相比，平均降低-30.8%(p<0.0001)；
在治療約52周時，60.2%的受試者的飢餓評分較基線至少降低25%(p<0.0001)。
「這些數據證明setmelanotide減輕了BBS患者的體重，並減輕了飢餓感。它們進一步體現了MC4R通路作為一些罕見肥胖遺傳病治療靶點的潛在價值。」Rhythm的首席醫學官Murray Stewart博士說，「考慮到近一半的可評估患者是正在生長的青少年，我們對這些結果特別滿意，通常他們的體重會增加。我們期待完成對完整數據的進一步分析，其中將包括BMI和BMI-Z評分，這兩個指標更準確地評估青少年的體重增加，並可能進一步證明這一精準治療的影響。」
▲2期「籃子研究」將在由多種不同基因變異導致的遺傳性肥胖症患者中檢驗setmelanotide的療效和安全性(圖片來源：Rhythm Pharmaceuticals公司官網)
該公司同時計劃啟動2期「籃子研究」，通過基因測序發現由於不同罕見基因突變導致的遺傳性肥胖患者，在這一患者群中檢驗setmelanotide的療效和安全性，從而進一步擴展setmelanotide適用的患者群體。
[1]Rhythm Pharmaceuticals Announces Positive Topline Results from Pivotal Phase3Clinical Trial Evaluating Setmelanotide in Bardet-Biedl and Alstr m Syndromes.Retrieved December22,2020,from https://www.globenewswire.com/news-release/2020/12/22/2149261/0/en/Rhythm-Pharmaceuticals-Announces-Positive-Topline-Results-from-Pivotal-Phase-3-Clinical-Trial-Evaluating-Setmelanotide-in-Bardet-Biedl-and-Alstr%C3%B6m-Syndromes.html
[2]Rhythm Pharmaceuticals Corporate Presentation.Retrieved December22,2020,from https://ir.rhythmtx.com/static-files/fd4e0919-4d82-47e0-afe3-8cd9b5151490
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