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- 編者按 -
本文原始發表於2020年10月5日的《柳葉刀》，是中日友好醫院曹彬教授、維吉尼亞大學醫學院Frederick G Hayden 教授對英國一項洛匹那韋-利託那韋對住院新冠患者療效 研究的評述。該研究與本文發表於同期《柳葉刀》。
本文肯定了抗病毒藥物在感染早期的治療作用，但對於中重症住院患者，抗病毒單藥治療可能不夠。曹彬和 Hayden 認為，抗病毒藥物和免疫調節劑聯合治療是改善新冠重症患者結局的重要策略。
此前，曹彬和王業明團隊今年4月29日發表於《柳葉刀》的瑞德西韋研究發現，COVID-19 抗病毒時間窗不應晚於發病後10天。10月7日， Yaseen M. Arabi 教授在《新英格蘭醫學雜誌》發表了MERS洛匹那韋/利託那韋聯合幹擾素 beta-1b研究結果，發現發病7天內抗病毒治療才能降低90天病死率。Arabi 認為 MERS 最佳抗病毒時間窗是7天。
單用抗病毒藥治療住院中重度 COVID-19 效果不好，首先是因為住院患者因為發病後就醫困難等原因，啟動抗病毒治療的時間比較晚，錯過了最佳時間窗。
另外，SARS-CoV-2 病毒載量並不與「病情重」對等。在醫生和患者眼裡的 「重」，翻譯成準確的醫學術語應該是臟器損傷和死亡風險，表現為 ARDS、急性腎損傷和心肌損傷、酸中毒等。這時候，病毒載量已經下降了，病毒性感染中毒症（viral sepsis）起主要作用。此時才開始啟動抗病毒治療雖然仍有必要，但已經晚了。
本譯文授權轉載自《呼吸界》。
RECOVERY 研究小組 [1] 在 Lancet 雜誌報告了洛匹那韋–利託那韋治療住院 COVID-19 患者的療效。RECOVERY 試驗是目前全球規模最大、成果最多的針對 COVID-19 住院患者的臨床試驗之一。與曹彬教授及其同事進行的第一項洛匹那韋–利託那韋治療 COVID-19 的隨機對照試驗相比 [2]，RECOVERY 試驗的樣本量要大得多，因此對洛匹那韋–利託那韋治療作用的評估提供了更有力的證據。該試驗入組了來自英國176家醫院的5040名患者（男性3077名、女性1963名），研究參與者的平均年齡為66.2歲（SD 15.9）。[1] 接受洛匹那韋–利託那韋治療與常規治療的患者在主要結局28天病死率（rate ratio 1.03，95％CI 0.91-1.17；p = 0·60）及關鍵的次要結局（住院時長、存活出院患者的比例）均沒有觀察到差異。亞組分析未發現早期用藥或者治療病情較輕的患者有獲益的證據。根據這兩項開放標籤試驗的結果，可以得出結論：洛匹那韋-利託那韋不能有效改善住院 COVID-19 患者的臨床結局。
我們高度讚揚 RECOVERY 研究小組的高質量工作。但是，RECOVERY 試驗採用了實用性研究設計，它的一個局限在於缺乏病毒學和生物標誌物的數據。在這方面，之前曹彬教授及其同事在中國武漢進行的試驗 [2] 沒有發現洛匹那韋-利託那韋可降低 COVID-19 患者上呼吸道的病毒RNA載量的證據。[2]此外，兩項試驗均未收集接受治療的患者洛匹那韋暴露水平的數據。總的來說，這兩項試驗和 WHO SOLIDARITY 試驗均發現洛匹那韋-利託那韋無法降低 COVID-19 住院患者病死率 [3]。此外，洛匹那韋-利託那韋引起的不良反應和藥物相互作用已有文獻充分記錄。上述信息提示 COVID-19 的臨床管理指南需要更新，以避免在臨床試驗之外對 COVID-19 住院患者使用洛匹那韋–利託那韋。
在大流行開始時，體外具有抗 SARS-CoV-2 病毒活性的已批准或在研藥物被迅速作為 COVID-19 的治療選擇，包括洛匹那韋–利託那韋、羥氯喹和瑞德西韋等抗病毒藥物。[4] 由於 COVID-19 住院患者的高病死率，重症和危重症患者是早期臨床試驗的主要目標人群。不幸的是，儘管瑞德西韋的療效尚待進一步研究，這些抗病毒藥物均未被證明可有效降低病死率。[4] 動物模型可能有助於減少候選抗病毒藥物的研究選擇：動物模型證實了瑞德西韋的體內抗病毒活性，但洛匹那韋-利託那韋或羥氯喹的體內抗病毒活性未被證實。[5]
早期使用抗病毒藥物對輕症 COVID-19 患者的治療或者高危人群的暴露後預防是否有作用？我們認為答案是肯定的。鑑於 SARS-CoV-2 感染後短期內病毒的大量複製 [6] 以及確診時病毒RNA載量和病死率之間的關聯 [7]，儘早使用足夠有效的抗病毒藥物可能是臨床結局的重要決定因素，儘管目前幾乎沒有已完成的早期幹預試驗。雖然用羥氯喹進行預防和早期治療的試驗基本上是陰性結果，[8,9] 近期的報告表明，注射或吸入重組幹擾素β，[10,11] 或使用針對S蛋白受體結合域的單克隆抗體 [12] 可以減少病毒複製、降低在疾病早期階段的患者病情進展的風險。
病毒複製和宿主免疫反應失調在 COVID-19 的不同階段對病情嚴重程度的影響尚不完全清楚。[13] 此外，儘管住院 COVID-19 患者中常發現痰病毒RNA水平較高，患者肺部和其它器官中病毒複製的程度和動力學尚未得到很清楚的描述。[13] RECOVERY 試驗發現，對於重症或危重症COVID-19患者，在沒有同時進行抗病毒治療的情況下，使用地塞米松治療仍可降低死亡率，這說明宿主免疫反應對此類患者病情嚴重程度的重要性。[14] 也許病毒性感染中毒症是描述 COVID-19 重症或危重症患者臨床表現更準確的術語。[15] 正如瑞德西韋和JAK抑制劑巴瑞替尼、[16] 或IL-6受體抑制劑託珠單抗試驗的初步報導，[17] 抗病毒藥物和免疫調節劑聯合治療是改善 COVID-19 重症患者結局的重要策略。
總之，需要進一步的臨床研究評估早期使用易於給藥、藥效更強的抗病毒藥物治療門診患者和阻斷 SARS-CoV-2 傳播的效果。但是，對於中重症的 COVID-19 住院患者，抗病毒單藥治療可能不夠。抗病毒藥物和免疫調節劑聯合治療對重症 COVID-19 的療效和安全性的評價應是正在進行的和未來臨床試驗的重點。
作者簡介
曹彬：主任醫師，教授，博士研究生導師，教育部長江學者特聘教授，國家傑出青年科學基金獲得者。中日友好醫院副院長，呼吸中心常務副主任，中國醫學科學院呼吸病學研究院副院長。中華醫學會呼吸病學分會候任主任委員，中華醫學會呼吸病學分會感染學組副組長 等，享受國務院政府特殊津貼。國家發明專利1項。
Frederick G Hayden：維吉尼亞大學醫學院臨床病毒學榮譽教授和醫學榮譽教授，兼任世衛組織呼吸道病毒感染和新發傳染病顧問，世衛組織禽流感H5N1和甲型H1N1流感臨床諮詢建議編委會成員。Frederick G Hayden教授主要研究流感等呼吸道病毒感染的診治，曾榮獲國際流感及其它呼吸道病毒疾病協會（ISIRV）頒發的流感研究終身成就獎。Frederick G Hayden教授曾在2006-2008年擔任世界衛生組織（日內瓦）全球流感計劃的醫療官；在2008-2012年擔任Wellcome Trust（倫敦）流感研究協調員。
參考文獻
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