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編者按：肺癌是我國發病人群最多的癌種，受到社會各界的極大關注，也是CSCO 2020年會的重要討論話題。隨著精準治療不斷的深入，針對NSCLC的第三代EGFR TKI 甲磺酸伏美替尼歷經Ⅰ期劑量爬坡研究、Ⅱa期劑量拓展研究和Ⅱb期關鍵註冊臨床研究，取得一系列良好成果並即將上市，其與吉非替尼頭對頭對比的一線用藥III期研究正在進行，將為國內NSCLC患者帶來新的希望。CSCO 2020年會之際，在石遠凱教授的主持下，韓寶惠教授、劉曉晴教授回顧EGFR陽性NSCLC治療史，關注甲磺酸伏美替尼這顆冉冉升起的新星，王孟昭教授、楊農教授、史美褀教授、劉安文教授展開深入討論，探索更多可能。
開篇
石遠凱教授
國家癌症中心副主任
甲磺酸伏美替尼是上海艾力斯醫藥科技股份有限公司研發的第三代EGFR TKI。自2016年進入臨床研究以來，已完成了Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期相關研究，兩項Ⅱ期臨床研究的綜合分析也於本次CSCO會議上公布，甲磺酸伏美替尼對總體患者的ORR達74.7%，DCR達92.8%，mPFS為9.6個月，顯示了藥物良好的療效和安全性。其與吉非替尼頭對頭比較的一線治療NSCLC的臨床研究也已入組完畢，正在治療和隨訪當中。本次會議將重點介紹甲磺酸伏美替尼相關臨床研究的重要結果，提高對三代EGFR TKI的全面認識，為未來藥物的合理應用打下基礎。現下，甲磺酸伏美替尼已經進入了國家藥監局藥品審評中心上市前的審評程序，希望儘快上市，造福中國的肺癌患者。
甲磺酸伏美替尼——三代EGFR TKI治療的新選擇
韓寶惠教授
上海交通大學附屬胸科醫院
EGFR突變是中國NSCLC的主要驅動因素，約有近一半患者伴隨EGFR突變。甲磺酸伏美替尼正是針對EGFR突變的三代TKI，具有創新的以三氟乙氧基吡啶為基礎的結構，無論是藥物原型AST2818還是主要代謝產物AST5902，均可通過不飽和丙烯醯胺鍵與EGFR不可逆結合，具有雙活性，可以強效抑制EGFR敏感突變和耐藥突變。同時，三氟乙氧基吡啶結構可以阻斷非選擇性代謝產物的產生，藥物分子具備的空間位阻效應也能提高激酶譜選擇性，降低脫靶效應，提高安全性。體外藥效試驗對此進行了充分的證實，動物研究也顯示了甲磺酸伏美替尼對EGFR敏感突變和T790M耐藥突變的腫瘤具有強抑制效應。
自2016年開始，甲磺酸伏美替尼開始了在NSCLC治療的探索，在其關鍵臨床研究設計中，納入了ECOG 2分的患者，L858R突變、CNS轉移的患者比例相對較高。其Ⅰ期劑量遞增試驗顯示，患者用藥劑量達到240mg/d時仍未觀察到劑量限制毒性，且未獲得最大耐受劑量，顯示了良好的安全性。Ⅱa期劑量擴展研究劑量達到80mg即可取得很好的療效，ORR達77.8%，原發T790M突變ORR可達100%，總體人群PFS為11.1個月。Ⅱb期研究以80mg/d做進一步延伸，今年ASCO公布的結果顯示對T790M突變患者ORR可達74.1%，DCR 93.6%，PFS 9.6個月；並且可以有效控制CNS轉移，CNS ORR 65.5%，CNS DCR 100%，CNS PFS 長達11.6個月。除了良好的效果，已經開展的Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期研究中，所有研究劑量組3級及以上藥物相關不良反應約10%左右，而80mg/d劑量組各項3級及以上藥物相關不良反應均小於1.5%，安全性極佳。
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綜上可見，甲磺酸伏美替尼作為中國原創的第三代EGFR-TKI，機制上具有雙活性、高選擇的特點，並且目前研究也證實了其強抑瘤，安全佳的優勢，有望成為三代EGFR TKI的全新選擇。
精準治療時代EGFR突變陽性NSCLC的歷史回顧
劉曉晴教授
解放軍總醫院第五醫學中心
進入21世紀後，隨著分子靶向治療的發展，對肺癌的分子分型逐步清晰，現行的NCCN指南中已經詳細的規定了在病理分型的基礎上，根據患者基因突變類型或免疫標誌物選擇相應的精準治療手段。實際上，早在1997年，研究者就已經發現了EGFR突變的潛在作用，直至2009年IPASS研究證實了一代EGFR TKI吉非替尼的療效，才真正開創了肺癌靶向精準治療時代，此後EGFR TKI蓬勃發展。
相較於歐美人群，EGFR突變是中國肺癌最常見的驅動基因，幾乎佔到一半，所以EGFR TKI的探索與應用至關重要。在精準治療時代以前，對於未篩選的肺癌患者，一代EGFR TKI獲益有限，PFS僅3個月左右；隨著EGFR突變人群篩選的應用，精準治療時代真正開啟，一代EGFR TKI對此類人群的PFS獲益提高到接近1年。
由於T790M突變造成一代EGFR TKI耐藥，所以二代EGFR TKI引入了丙烯醯胺鍵，通過共價鍵與EGFR不可逆結合，相應的對T790M的抑制作用增強，但選擇性較差，因此限制了其應用。LUX-Lung7研究顯示，對於EGFR陽性患者，阿法替尼較吉非替尼延長了患者的mPFS（11.0個月vs 10.9個月）、mTTF（13.7個月 vs 11.5個月），但延長的絕對值有限，且OS無顯著差異。ARCHER 1050研究則對另一個二代EGFR TKI達克替尼進行了探索，相較于吉非替尼，達克替尼的mPFS（14.7個月 vs 9.2個月）、OS（34.1個月 vs 27.0個月）有顯著改善，然而該研究方案規定了固定次序的檢驗策略，OS前序終點ORR無統計學差異，所以不能認為OS具備正式的統計學意義。在二代EGFR TKI療效改善並不明顯的同時，其不良反應有明顯的增加，因不良反應導致的減量更是近乎一半，並且未能有效解決耐藥問題，T790M突變耐藥的佔比依然很高。
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為了更好的克服耐藥，三代EGFR TKI在保留不可逆結合特性的同時，將喹唑啉母環更換為嘧啶母環，增加對T790M抑制作用的同時增強了選擇性。AURA3研究對一線EGFR治療後耐藥患者分別使用了奧希替尼和化療，結果顯示，奧希替尼較化療可顯著延長患者PFS（10.1個月vs 4.4個月）。針對亞裔人群使用奧希替尼二線治療的AURA17研究PFS也達9.7個月，顯示三代EGFR TKI能夠更好地解決耐藥問題。
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此外，FLAURA研究進一步實現了三代EGFR TKI從二線到一線的跨越。對於EGFR陽性NSCLC患者，奧希替尼較一代EGFR TKI能夠顯著延長PFS（18.9個月 vs 10.2個月）和OS（38.6個月vs 31.8個月），對腦轉移患者也有更好的療效，並且具有更好安全性。因此，NCCN指南、CSCO指南均將三代EGFR TKI作為EGFR突變的NSCLC一線優選用藥推薦。
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隨著精準治療的不斷發展，針對不同類型的EGFR突變模式患者將有不同的EGFR TKI聯合用藥方案進行更精細化的管理。臨床中不僅僅對高頻突變實現了精準治療，對於不斷發現的低頻突變，相應的靶向藥物也在不斷問世，全基因檢測將為患者爭取更多的治療機會。未來的治療將更加精益求精，最大化的延長患者總生存。
主題討論
問
王孟昭教授：請問楊教授，甲磺酸伏美替尼的作用機制有何特色？
答
楊農教授：甲磺酸伏美替尼是由艾力斯醫藥公司開發的國產1類的新藥，是以三氟乙氧基吡啶結構結構為基礎的第三代小分子EGFR TKI。通過不飽和丙烯醯胺鍵與EGFR Cys797胺基酸結合位點共價結合，高選擇性地抑制EGFR的敏感突變和耐藥突變。該藥具有雙活性的特點，原型和代謝產物是激酶小分子抑制劑，在體內和體外的研究中證實具有相似的EGFR抑制活性和激酶譜的選擇性，對L858R突變、L858R合併T790M突變、Exon 19 del突變抑制活性強。同時，甲磺酸伏美替尼具有高選擇性的特點，對野生型的EGFR抑制性弱，相關的副作用如皮疹、腹瀉會更少。
問
王孟昭教授：請史教授談談甲磺酸伏美替尼的Ⅱb期臨床研究有何亮點？
答
史美褀教授：該研究是中國醫學科學院腫瘤醫院石遠凱教授牽頭的多中心、單臂、開放的臨床研究，主要是針對晚期NSCLC EGFR陽性伴有T790M突變患者，以觀察第三代的EGFR TKI甲磺酸伏美替尼的療效和安全性，並得以在今年ASCO年會中公布。
研究共有46家單位參與，入組了220例患者，其中有87例伴有明確的腦轉移病灶，所有患者口服甲磺酸伏美替尼80mg/d直至疾病進展或不能耐受，結果顯示ORR達到74.1%，DCR 93.6%，mPFS 9.6個月。總體療效基本與奧希替尼相當，因此可以看到國產藥物研發水平逐漸與國際新藥齊頭並進。甲磺酸伏美替尼在腦轉移人群中的療效也非常優異。截至2019年11月CNS ORR達65.5%，CNS DCR率為100%，更新後的中位CNS PFS為11.6個月，說明該藥及其代謝產物能夠很好的透過血腦屏障，產生較好的中樞神經系統的活性。
本研究也證實了甲磺酸伏美替尼良好的安全性。各項與藥物相關的三級及以上的不良反應均＜1.5%，而所有級別的腹瀉發生率僅為8.6%，皮疹發生率僅為8.2%，這與EGFR TKI類藥物的歷史數據相比較是非常低的，且大多數的不良反應都是1~2級，安全可控。
問
王孟昭教授：請問劉教授，甲磺酸伏美替尼作為國產原研的三代EGFR TKI，其上市有怎樣的意義？
答
劉安文教授：既往我們國家EGFR陽性的NSCLC患者一線耐藥後使用的都是跨國藥企生產的EGFR TKI，存在著種種不便，比如藥價過高、甚至不可及。近年隨著我國對新藥創製的大力支持，整體創新能力和研發能力都得到了巨大提升，分子靶向藥物、免疫藥物等都在不斷發展。甲磺酸伏美替尼正是在這樣的大環境下，由上海艾力斯醫藥科技股份有限公司自主研發了全新的、完全擁有自主智慧財產權的三代EGFR TKI，具有雙活性、高選擇、強縮瘤、安全佳的特點，對EGFR敏感突變、耐藥突變都有很好的治療效果。Ⅰ期和Ⅱa期的數據已經發表在JCO雜誌上，Ⅱb期的研究結果也在今年ASCO年會得以公布，展示出它良好的療效和安全性。不久的將來，甲磺酸伏美替尼的上市將會為中國肺癌患者提供新的治療選擇，患者也能通過相對低廉的價格，享受到與國際先進水平媲美，甚至更優的三代EGFR TKI的治療。
尾聲
石遠凱教授
國家癌症中心副主任
隨著近年國家重大新藥創製、科技重大專項等一系列政策的支持下，以及同道們的共同努力下，中國原研藥物的研發進入了快速發展的新時期。在這樣的背景下，我們非常高興的看到甲磺酸伏美替尼取得了優秀的臨床結果，期待它能夠儘快上市，給中國晚期非小細胞肺癌患者帶來新的治療選擇，讓患者夠活得更長，活得更好。