導語：
肺癌是我國惡性腫瘤中的頭號殺手，發病率和死亡率居高不下，使得醫生和患者都很頭痛。其中，非小細胞肺癌（NSCLC）佔肺癌總數的 80%～90%。
NSCLC 的形成與多種驅動基因突變密切相關。其中最常見的是 EGFR 突變，常見於女性和不吸菸者，其中亞洲人群突變率達 50%。
在精準醫學時代，靶向治療已成為驅動基因陽性 NSCLC 治療的一線選擇。即所謂「眾矢之的，靶藥言歡」。
目前對於 EGFR 突變的晚期 NSCLC，一線治療有多種 EGFR-TKI 可供選擇，包括一代的吉非替尼和厄洛替尼；二代的阿法替尼和三代的奧希替尼。
可靶向藥種類繁多，吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼等…… 各種「替尼」患者聽得頭都暈了，到底哪款藥更適合且更有效呢？今天就來重點介紹一下「阿法替尼」的一線應用情況。畢竟阿法替尼身為一個堂堂的「二代靶向藥」，卻有著「超一代」功效。
阿法替尼的前世今生
阿法替尼是一種口服的、不可逆的、ERBB 家族受體阻滯劑，能夠阻斷 HER1（ERBB1）、HER2（ERBB2）、HER4（ERBB4）的信號，從而達到關閉腫瘤細胞信號傳導通路、抑制腫瘤生長的目的。
2013 年 7 月阿法替尼在美國上市，之後陸續在全球 70 多個國家獲批用於治療 EGFR 突變的晚期 NSCLC 患者。
2016 年 4 月美國 FDA 和歐盟批准阿法替尼用於經鉑為基礎的化療治療後進展的晚期肺鱗癌患者的二線治療。
2017 年 2 月在我國上市，獲 CFDA 批准用於 EGFR 突變陽性肺癌患者的一線治療，以及肺鱗癌患者的二線治療。
《2018 中國臨床腫瘤學會（CSCO）原發性肺癌診療指南》明確推薦阿法替尼作為Ⅳ期 EGFR 突變 NSCLC 患者的一線治療選擇（1 類證據）。
阿法替尼的服用方法：推薦劑量是 40 mg 口服 每天 1 次，餐前至少 1 小時或餐後 2 小時服用，直至疾病進展或無法耐受。
阿法替尼作為第二代 TKI 中首個獲批的不可逆 ERBB 家族受體阻斷劑，其臨床效果和安全性一直備受人們關注。
阿法替尼 VS 化療：一線治療肺癌療效可觀
1
全球數據：LUX-Lung 3
在 2012 年 ASCO 會議上公布了 LUX-Lung 3 的研究結果：阿法替尼相較標準化療可顯著延緩疾病進展。
LUX-Lung 3 是一項大規模、隨機、開放標記的全球 III 期臨床試驗，旨在比較阿法替尼與標準化療（培美曲塞和順鉑）作為一線治療應用於 EGFR 突變的 IIIb 期或 IV 期 NSCLC 患者的療效。
該研究共納入 345 名 EGFR 突變陽性的 NSCLC 患者。研究結果顯示，阿法替尼組患者的無進展生存期 (PFS) 為 11.1 個月，而標準化療組（培美曲塞/順鉑）則為 6.9 個月。
值得重視的是，在 EGFR 敏感突變（del19 和 L858R）患者中，阿法替尼組的 PFS 為 13.6 個月，而化療組則為 6.9 個月。在與治療相關的不良事件中，阿法替尼組的停藥率為 8%，而化療組為 12%。
2
亞洲數據：LUX-Lung 6
在 2013 年 ASCO 會議上，吳一龍教授公布了 III 期臨床研究 LUX-Lung 6，該研究比較了 EGFR 突變陽性的晚期肺腺癌亞洲患者一線治療阿法替尼與吉西他濱/順鉑的療效和安全性。
研究結果顯示，與化療組相比，阿法替尼組的中位 PFS 明顯延長（11 個月 vs 5.6 個月）；此外，阿法替尼組的客觀反應率（66.9% vs 23%）、疾病控制率（92.6% vs 76.2%）均較高在所有晚期肺腺癌亞洲患者中，阿法替尼組與化療組的藥物相關不良反應（≥ G3）分別為 36%、60.2%。
在 EGFR 突變陽性的晚期肺腺癌亞洲患者中，LUX-Lung 6 是最大的前瞻性研究，這一研究為阿法替尼優於標準化療提供了更進一步的臨床證據。
LUX-Lung 3/6 是阿法替尼對比化療的隨機對照研究，兩項研究均表明，在總體人群中，阿法替尼組和化療組中位總生存相仿 。其中在攜帶 del19 的患者中，阿法替尼組的總生存均優於化療組；而在 Leu858Arg 突變患者中，阿法替尼組未見優於化療組。
阿法替尼 VS 吉非替尼：一線治療的更佳選擇
1
亞洲數據：LUX-Lung 7
在 2015 年 ESMO 公布的全球隨機非盲Ⅱb 期 LUX-Lung 7 試驗表明，相較于吉非替尼，第二代 EGFR-TKI 能顯著改善晚期 EGFR 突變型肺癌患者的 PFS。
LUX-Lung 7 研究共納入 319 例患者，隨機分入阿法替尼組和吉非替尼組。結果顯示，在中位 PFS 方面，阿法替尼組和吉非替尼組分別為 11.0 和 10.9 個月；與吉非替尼相比，阿法替尼治療組 PFS 風險比下降了 27%。
此外，在第 24 個月使用阿法替尼的無進展患者是吉非替尼的 2 倍 。耐受性方面，兩組的重度不良反應事件發生率相近，藥物毒性作用稍有差異。兩組中觀察到的不良事件均可預測、也可治療，兩組的停藥率均一致處於較低水平 (6.3%)。
作為一線治療用藥，阿法替尼比吉非替尼更能讓 EGFR 激活突變型晚期肺癌患者獲益。可考慮將阿法替尼作為 EGFR 突變陽性 NSCLC 患者的一線治療選擇。
2
韓國數據：
一項來自韓國的真實世界數據研究納入了從 2014 年 10 月-2016 年 12 月期間一線使用阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼治療的 EGFR 突變晚期 NSCLC 患者，探索 3 種 EGFR-TKI 在韓國真實世界實踐中的應用情況。
結果顯示，使用阿法替尼組患者的 PFS 為 19.1 個月，高于吉非替尼的 13.7 個月和厄洛替尼的 14.0 個月。阿法替尼的療效和安全性保持高度的穩定，尤其對於 Del19 突變患者療效顯著。
3
中國數據：
2019 年世界肺癌大會公布了阿法替尼一線治療 EGFR 突變陽性的 NSCLC 中國患者的臨床數據。該試驗回顧性研究了阿法替尼治療晚期 NSCLC 患者的有效性與安全性。
共納入 60 名患者，其中 65% 的患者接受了阿法替尼的一線治療。結果表明，接受阿法替尼一線治療的患者中位 PFS 為 12.3 個月；接受阿法替尼一線治療的患者中，常見 EGFR 突變患者的中位 PFS 為 15.6 個月，罕見 EGFR 突變患者的中位 PFS 為 5.2 個月；接受阿法替尼一線治療的兩組患者（40 mg VS 30 mg）的中位 PFS 為 14.5 個月 VS 5.2 個月；接受阿法替尼二線或以上治療的兩組患者（40 mg VS 30 mg）的中位 PFS 為 3 個月 VS 5 個月。
由此可以看出，阿法替尼一線治療晚期 EGFR 突變肺腺癌是有益的，中位 PFS 為 12.3 個月，且阿法替尼初始劑量為 40 mg 的患者的 PFS 更長。
通過多項研究數據的證實，阿法替尼一線治療 EGFR 突變型 NSCLC 的療效優於一代 TKI，阿法替尼的療效和安全性保持高度的穩定，尤其對於 Del19 療效卓越。可以說，阿法替尼已經一躍成為一線治療的選擇。
EGFR-TKI 耐藥，路在何方？
眾所周知，EGFR-TKI 類藥物都會產生耐藥。一線接受吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼治療後的患者，最常見的耐藥機制為 T790M 突變，約佔 50-70%。
目前已有奧希替尼、阿美替尼獲批用於 T790M 突變的患者。
阿法替尼雖然與一代 TKI 耐藥機制相似，但有研究顯示一線使用阿法替尼相比第一代 TKI，能夠延緩患者耐藥時間。對於 EGFR 突變型患者，如果能夠接受一代或二代 TKI 序貫三代 TKI 的模式，將有助最優化患者的治療療效。
阿法替尼序貫奧希替尼為 EGFR
突變型肺癌患者帶來持久獲益
在 2019 年 CSCO 大會上，GioTag 研究揭示了對於 EGFR 突變型肺癌患者，TKI 治療的順序對於患者的長久獲益有影響。它就是 GioTag 研究。
GioTag 研究旨在評估患者接受一線阿法替尼序貫奧希替尼治療的療效。要求患者攜帶 EGFR 敏感突變（Del19/L858R），一線接受阿法替尼治療，耐藥後出現 T790M 突變，二線接受奧希替尼治療。
主要研究終點為治療時間（TOT）。初期結果顯示，阿法替尼序貫奧希替尼的最新中位 TOT 達 27.6 個月，這種治療順序能夠有效地延遲化療，為患者帶來持久的獲益。
最終研究結果顯示：總人群的中位 OS 為 41.3 個月，中位 TOT 為 28.1 個月；2 年總生存期（OS）率為 80%。
在不同的亞組中，阿法替尼序貫奧希替尼治療也顯示出了明顯了獲益，特別是 Del19 突變亞組患者，中位 OS 達 45.7 個月，中位 TOT 達 30.6 個月。
GioTag 研究中，有 50 例（24.5%）為亞洲患者。在進一步對亞洲患者進行亞組分析時發現，對於 EGFR T790M 突變的亞洲 NSCLC 患者，阿法替尼序貫奧希替尼的中位 TOT 達 46.7 個月，其中阿法替尼治療 14.0 個月，奧希替尼治療 19.6 個月。
綜上所述，一線阿法替尼進展後使用奧希替尼的治療順序，能夠為 EGFR 突變 NSCLC 患者帶來更為持久的獲益，特別是亞洲患者，獲益更大。阿法替尼可以作為我國 EGFR 突變 NSCLC 患者的一線選擇。。
阿法替尼作為「老二哥」，終於可以鼓起勇氣走在 TKI 前列了！
策劃：GoEun
題圖：站酷海洛
參考文獻：
1.FDA approves Gilotrif for advanced squamous cell carcinoma of the lung, Healio, April 15, 2016.
2.Abstract no: LBA7500, LUX-lung 3: A randomized, open-label, phase III study of afatinib versus pemetrexed and cisplatin as first-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations. Oral Presentation at 48th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2012.
3.Overall survival with afatinib versus gemcitabine/cisplatin in treatment-na ve Chinese patients with advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR mutations:sub-population analysis from LUX-Lung 6(ASCO)2013.
4.Park K, Tan EH, O'Byrne K et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a Phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 17(5), 577–589 (2016).
5.Paz-Ares L. Tan EH, O'Byrne K et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the Phase IIb LUX-Lung 7 trial. Ann. Oncol. 28(2), 270–277 (2017).
6.Overall survival in patients with EGFR mutation-positive (EGFRm+) NSCLC receiving sequential afatinib and osimertinib: updated analysis of the GioTag study.
7.Afatinib followed by osimertinib in EGFR mutation-positive (EGFRm+) NSCLC: Analysis of Asian patients (pts) in the international, multicenter, observational GioTag study.
8.SHI Xia, ZHU Qiuyan.Cost-utility Analysis of Afatinib and Gefitinib in First-line Treatment of EGFR Mutation-positive Non-small Cell Lung Cancer[J].Chin J Mod Appl Pharm(中國現代應用藥學),2019,36(21):2701-2706.