隨著社會老齡化進程的加快，居民不健康生活方式的流行，我國腦卒中的疾病負擔呈爆發式增長態勢。根據2019年《中國腦卒中防治報告》，我國40歲以上人群中現患和曾患腦卒中人數超過1300萬，每年190餘萬人因為腦卒中死亡[1]。缺血性腦卒中是我國最常見的卒中類型，佔比達81.9%[2]。而先聲藥業先必新的正式上市，給這類患者帶來新的希望。
對於急性缺血性腦卒中（AIS），在4.5 小時時間窗內給予溶栓治療可降低致殘率和致死率，但是很多患者未能在時間窗內得到診斷或存在溶栓治療禁忌症，因此亟需尋求其他有效治療方案。而先聲藥業的先必新將現有治療時間窗從24小時延長至48小時，對位於我國第一位疾病死因的腦卒中治療來說意義重大。
神經保護是AIS的主要治療策略之一，自由基清除劑和抗氧化劑依達拉奉是目前指南推薦的神經保護藥物。依達拉奉右莰醇注射用濃溶液將新型的炎症抑制藥物右莰醇和依達拉奉經科學配伍，通過兩種成分多重作用機制——清除自由基、抗炎以及保護血腦屏障等，顯著降低AIS引發的腦神經損傷，為AIS患者帶來了新的選擇。
2020年9月18日，國家1類新藥先必新（依達拉奉右莰醇注射用濃溶液）上市發布會在北京盛大召開，這也是以中樞神經作為企業聚焦的三大治療領域之一的先聲藥業繼必存（依達拉奉注射液）後，在該領域上市的又一重磅創新藥。本次會議主席由北京協和醫院崔麗英教授和首都醫科大學附屬天壇醫院王擁軍教授共同擔任。世界卒中協會主席、《STROKE》雜誌前任主編Marc Fisher教授發來視頻，中山大學附屬第一醫院曾進勝教授和南京醫科大學朱東亞教授等神經領域頂級專家出席了會議並做了專題匯報。
圖1. 依達拉奉右莰醇注射用濃溶液上市會現場
一、神經保護和修復治療，血管再通時代的治療「利器」
Marc Fisher教授分享了取栓治療中神經保護和神經修復藥物的應用，指出AIS損傷性級聯反應發生在缺血後數秒至數周，各種機制發生在不同的時間點，但是有重疊並且相互關聯。
圖2. Marc Fisher教授
即單一的治療機制不能阻止這種級聯反應，需要進行多靶點幹預。
圖3. 缺血性腦損害的分子機制
Marc Fisher教授表示，在再灌注治療背景下，開發神經細胞保護藥物有三大目標：首先，是在再灌注前的缺血期間保護缺血組織；其次，是在血管再通期間保護受傷的細胞；第三，是在在血管再通之後防止再灌注損傷。
ESCAPE-NA1研究是首個將細胞保護與血栓切除術相結合的試驗，研究結果表明，對於未使用tPA溶栓的患者，使用神經保護劑NA1進行細胞保護可能是血栓切除術的有效輔助手段。該研究增加了人們對於細胞保護理論的信心。
依達拉奉是常用的神經保護藥物，日本一項納入了70,063名AIS患者的真實世界研究顯示，依達拉奉可以顯著緩解神經系統症狀。而依達拉奉右莰醇注射用濃溶液III期臨床試驗表明，依達拉奉和右莰醇組成的創新藥物療效肯定，安全性好，適用人群廣泛，優於目前廣泛使用的依達拉奉注射液，可為AIS患者提供新的、更有效的臨床治療手段。
二、納入1200餘例患者，依達拉奉右莰醇注射用濃溶液療效確切
王擁軍教授詳細介紹了依達拉奉右莰醇注射用濃溶液治療急性缺血性卒中的III期臨床試驗。研究共納入全國48家臨床中心近1200例發病時間在48小時以內的AIS受試者，隨機按照1:1比例分為依達拉奉右莰醇注射用濃溶液組和依達拉奉組，在臨床常規治療的基礎上連續治療14天。主要療效終點為治療第90天改良Rankin量表（mRS）評分 ≤ 1分的患者比例。次要療效終點包括治療第90天mRS評分，治療第14天美國國立衛生研究院腦卒中量表（NIHSS）評分相比基線時的變化，治療第14天、30天、90天NIHSS評分0-1的比例等。
圖4. 王擁軍教授
意向性分析（ITT）結果顯示，主要療效終點治療第90天依達拉奉右莰醇注射用濃溶液組mRS評分0~1分的受試者比例顯著高於依達拉奉組，分別為67.18%和58.97%（優勢比OR = 1.42，95%置信區間：1.12 ~ 1.81，P = 0.004)。次要療效終點治療第14天NIHSS評分較基線改變值，依達拉奉右莰醇注射用濃溶液組顯著高於依達拉奉組。符合方案集（PP）分析結果與ITT結果一致。
表1. 依達拉奉右莰醇注射用濃溶液主要和次要終點結果（ITT分析）
亞組分析顯示，主要療效終點結果在各亞組之間基本一致。另外治療與性別存在交互作用，依達拉奉右莰醇注射用濃溶液組在女性中的獲益似乎更明顯。
安全性方面，兩組之間總體不良事件及嚴重程度、不良反應、嚴重不良事件、不良事件導致的死亡和停藥發生率相似，組間無顯著性差異，未發生與研究藥物相關的死亡事件。
該研究表明，對於發病在48小時以內的AIS患者，即使與已有明確療效的神經保護劑依達拉奉相比，依達拉奉右莰醇注射用濃溶液仍具有顯著優勢，可進一步改善神經功能結局，提升療效。
三、炎症機制，誘發腦卒中神經損傷的重要「導火索」
曾進勝教授深入講解了腦卒中的炎症損傷機制。炎症是AIS的潛在治療靶點，與興奮性毒性、氧化應激、自由基等靶點並列。
圖5. 曾進勝教授
AIS的炎症級聯主要有基質金屬蛋白酶家族（MMPs）、炎性因子和損傷相關模式分子（DAMP）三條通路：腦卒中可導致神經系統內的星形膠質細胞和小膠質細胞激活，這些細胞可釋放出一系列MMPs，MMPs可進一步誘發神經毒性造成神經損傷，同時可提升內皮細胞的通透性，削弱血腦屏障；缺血灶釋放大量炎性因子，造成神經損傷和促炎惡性循環；神經元細胞凋亡釋放DAMP，激活小膠質細胞促進炎性因子和活性氧（ROS）的釋放。以上途徑引起炎症因子水平升高且持續存在，可能導致AIS神經損傷加重。
圖6. AIS的炎症級聯反應
曾進勝教授介紹，人們對AIS後炎症反應的認識激發了大量的臨床前和臨床研究，以應對急性期的腦神經損傷。研究表明依達拉奉通過清除自由基減少氧化應激，進而部分達到抗炎的效果。而一項關於右莰醇的臨床前研究系統綜述顯示，右莰醇能有效降低腦血管通透性，並顯著提升超氧化物歧化酶活性，提升機體抗氧化能力。依達拉奉右莰醇注射用濃溶液對依達拉奉和右莰醇進行了科學配比，效果優於單一成分，實驗證實兩藥具有協同作用，且藥代動力學行為沒有影響。
四、依達拉奉和右莰醇協同增效，優勢互補，1+1＞2
朱東亞教授介紹了缺血性腦卒中治療藥物的雙靶點策略。缺血性腦卒中導致的腦損傷機制非常複雜，目前認為與神經損傷級聯反應有關，主要包括穀氨酸興奮性中毒、氧化應激損傷和免疫炎症損傷。研究發現右莰醇和依達拉奉在對抗神經損傷級聯反應方面具有協同作用。
圖7. 朱東亞教授
圖8. 依達拉奉和右莰醇協同作用機理
穀氨酸興奮性中毒指由中樞興奮性神經遞質穀氨酸大量釋放，突觸後受體過度持續活化而導致的神經元死亡過程。穀氨酸是中樞神經系統含量最高、分布最廣、作用最強的興奮性神經遞質，在腦卒中缺血狀態下，可發生代謝異常，穀氨酸過度釋放。神經興奮性和抑制性之間的動態平衡對於維持腦功能的正常功能具有重要的意義，穀氨酸經脫羧基作用生成的γ-氨基丁酸（GABA）是大腦中主要的抑制性神經遞質，γ-氨基丁酸A型受體（GABAA受體）是其內源性受體之一。
研究發現腦卒中後在缺血周圍區GABAA受體減少，神經興奮性增強。右莰醇可激動GABAA受體，對抗穀氨酸興奮性毒性，促進腦卒中後的抑制性和興奮性遞質平衡。且右莰醇對GABAA受體亞型具有高選擇性和高親和力，效能較為溫和，副作用小。
研究表明在腦缺血/再灌注狀態下，ROS和活性氮族（RNS）大量生成，打破體內抗氧化物與自由基的平衡，造成氧化應激狀態，可能導致細胞中毒和死亡。自由基會攻擊胞漿蛋白和細胞核DNA，導致生物膜損傷、蛋白質損傷、核酸損傷、誘導炎症反應。依達拉奉陰離子將帶有的 1個電子提供給自由基，達到清除自由基的目的，而右莰醇可抑制炎症因子表達，對抗免疫炎症損傷。
因此，依達拉奉和右莰醇聯合使用可以起到協同增效，優勢互補的作用，產生1+1＞2的效果。依達拉奉右莰醇注射用濃溶液以4:1的配比科學配伍了兩種成分，腦卒中治療理論基礎堅實。
在會議最後，大會主席王擁軍教授總結，先聲藥業依達拉奉右莰醇注射用濃溶液在2015年全國48家醫院啟動了驗證臨床療效和安全性的III期臨床試驗，結果證明了這一新的神經保護劑療效卓越，這是近5年以來神經保護劑的一個巨大進步。希望在未來能有更多的臨床醫生參與上市後的評價，為中國腦血管病新藥發展注入新的活力，為中國腦血病患者帶來新的希望！
參考來源：[1] 《中國腦卒中防治報告》編寫組. 《中國腦卒中防治報告2019》概要[J]. 中國腦血管病雜誌, 2020, 017(005):272-281.[2] 《中國卒中報告2019（英文版）》今日發布.[EB/QL] [2020-09-01] http://wjw.beijing.gov.cn/xwzx_20031/jcdt/202009/t20200901_1994809.html
（文章為作者獨立觀點，不代表艾瑞網立場）