文 | 藥瘋
杜氏肌營養不良，是一種X染色體罕見病，以神經肌肉退行性病變為特徵，並最終會因心肺功能衰竭而死亡。由於其罕見病的特徵，全球該領域孤兒藥的開發相對不多。但近5年，相繼有3款新藥獲批上市，為患者提供了更多的臨床用藥選擇。同時，其他多種治療手段均在臨床試驗各階段當中，為疾病的治療和治癒點燃了希望。
杜氏肌營養不良（DMD）疾病介紹
杜氏肌營養不良(DMD)，是一種X染色體隱性遺傳疾病，以神經肌肉退行性病變為特徵。該病通常由抗肌萎縮蛋白基因突變引起，並由此導致抗肌萎縮蛋白功能缺失。DMD多見於兒童，在男性新生兒中佔1/3500～1/4000，而女性常為攜帶者，極少發病。
DMD患兒通常在3～5歲開始出現症狀，包括運動遲緩、步態異常、站立困難及易跌倒等，少數患者還可表現出語言發育遲緩或全面性發育落後；DMD患者首先出現上肢近端和軀幹肌無力，隨後累及上肢及遠端肌肉群。對患兒的體格檢查可發現蹣跚步態、腓腸肌肥大及Gowers徵陽性。由於肌肉呈進行性破壞，如未治療，患兒在11～12歲即需依賴輪椅，20歲之前可能因心肺功能衰竭而死亡。
圖1.1 杜氏肌營養不良流行病特點
（圖片來源：https://www.duchenne.com/about-duchenne）
DMD現有治療手段
對於DMD的治療，目前尚未有治癒的手段。臨床主要通過藥物治療、物理治療、基因治療、以及幹細胞治療的手段對疾病進行控制。
如藥物治療方面，臨床使用較多的仍為激素。激素是目前被認為可以減慢DMD患者肌力和運動功能衰退的唯一藥物，長期服用糖皮質激素能明顯延緩患者的病情進展。其主要的作用機制是通過抑制NF-κB通路來抑制炎症，並激活鈣調磷酸酶通路來抑制肌壞死。PS：臨床使用較多的為強的松和強的松龍。
物理治療方面，運動康復訓練以及應用矯形支具可以刺激DMD患者肌肉蛋白的合成，延緩呼吸衰竭，以及防止關節攣縮。而基因療法和幹細胞療法，是近年來DMD治療的重要開發方向，但目前仍處於臨床階段；基因療法，是在DMD患者基因組中插入外源的DMD基因，表達出有功能的Dystrophin蛋白，以緩解患者症狀的方法；幹細胞療法，是將自體或同種異體幹細胞移植到DMD患者體內，使其分化成肌細胞並表達肌萎縮蛋白，從而治療患者。
近年獲批上市的小分子藥物
由於是孤兒藥品種，該領域藥物的開發相對較為遲滯，但近5年即獲批了3個新藥品種，尤其是2019/2020年，相繼有品種獲批，為患者提供了更多的臨床藥物選擇。開發公司方面，日本的武田製藥、新藥株式會社均有產品產出；而Sarepta Therapeutics Inc則是集中火力於該領域的品種開發。詳情見下表。
表3.1 近年全球獲批上市的DMD治療藥物
· Viltolarsen（2020）
一種反義寡核苷酸，由日本新藥株式會社開發，可以靶向肌營養不良蛋白前體mRNA。臨床數據顯示：招募的16名4-10歲的可接受外顯子跳躍53療法的DMD患者，為期20~24周，viltolarsen治療與平均抗肌萎縮蛋白表達的顯著增加相關；40 mg/kg/wk組和80 mg/kg/wk組在試驗前的抗萎縮蛋白平均基線水平為0.3%和0.6%，相比之下試驗後抗肌萎縮蛋白的平均水平分別為5.7%和5.9%。2020年3月獲PMDA批准上市，8月獲FDA批准上市，用於治療杜氏肌營養不良。
· Golodirsen（2019）
一種二氨基磷酸酯嗎啉代寡聚體（PMO）亞類的反義寡核苷酸，由Sarepta Therapeutics研發，靶向結合肌營養不良蛋白前體mRNA。臨床試驗顯示，在確認適合外顯子53跳躍療法的25名DMD男孩患者中，評估了Golodirsen的安全性、耐受性、藥代動力學性質、以及抗肌萎縮蛋白的表達狀況。Golodirsen達到了所有生物學終點，包括正確完成外顯子跳躍的RNA的轉錄、抗肌萎縮蛋白的表達量及肌肉強度的增加。2019年12月獲FDA批准上市，用於治療杜氏肌營養不良。
· Eteplirsen（2016）
一種嗎啉代反義寡核苷酸，可與抗肌萎縮蛋白的51外顯子的前體mRNA結合；由AVI BioPharma（即上述的Sarepta Therapeutics）研發。臨床顯示，在具有可評估結果的12名患者中，治療前肌營養不良蛋白水平在健康受試者中為肌營養不良蛋白水平的0.16％±0.12％，在用Eteplirsen治療48周後為0.44％±0.43％。據此FDA認為，數據顯示在抗肌萎縮蛋白的增加是合理的，可能預測部分51外顯子丟失的抗肌萎縮蛋白基因突變DMD患者能夠獲得臨床獲益。2016年9月獲FDA批准，用於治療確診為發生51外顯子跳躍基因突變的杜氏肌營養不良症的患者。
DMD市場前景
由於是孤兒藥品種，市場份額一直是這類藥物開發的痛點。DMD直接相關的藥物主要為如上所述的地夫可特、艾地苯醌、阿塔魯倫、依特立生、Golodirsen、維託拉生。
其中，地夫可特上市時間較早，但2019年的全球銷售額也僅為1億美元；阿塔魯倫2017/2018年的全球銷售額為1.4~1.8億美元；依特立生雖然2016年上市，但2017年的全球銷售額即＞1億美元，而2018~2019年的全球銷售額即達到了3~4億美元，相對較好；2019/2020年上市的兩款新藥，上市時間較短，暫不進行對比比較。而由上不難發現，DMD當前的藥物市場份額並不廣闊，還很難吸引更多的新藥開發公司。
國內DMD新藥開發情況
國內投入到DMD新藥開發的公司，相對很少。深圳市北科生物科技有限公司開發的一種源自臍帶間充質幹細胞（UC-MSC）的幹細胞療法，當前已處於臨床階段，其中包含DMD適應症。琺博進（中國）開發的一種靶向於CTGF的全人源化單克隆抗體Pamrevlumab，主要用於胰腺癌和特發性肺纖維化，同時開展了DMD的臨床試驗。由此不難看出，目前國內針對DMD藥物開發的公司即無處於頭部的國內大型製藥公司，也無近年發展極快的創新型生物製藥公司，就國內新藥開發而言，DMD新藥的產出，還需要一段時間。
參考資料：
1.https://www.duchenne.com
2.https://www.sarepta.com/
3.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/206488s009lbl.pdf
4.https://www.fibrogen.com/about-us/fibrogen-china/
5.http://www.pharmacodia.com/
6.http://www.beike.cc/
7.http://www.cnki.net/
8.相關公司官網信息
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