原創 馬猴 時光派 收錄於話題#前沿追新59個
@馬猴
亞利桑那大學
神經科學與認知科學
朋友，幹了這杯缸中腦
前段時間，一條二甲雙胍能夠減緩認知衰退的新聞席捲了國內網絡，引得各大媒體紛紛高呼，神藥二甲雙胍不可戰勝。
神了一剛！
其實研究本身就是一個非常簡單的，針對糖尿病患者的觀察性報告，整個實驗從頭到尾，也沒有得出過什麼二甲雙胍能夠治療或者預防健康人患上老年痴呆的結論[1]。這都能引起如此反響，顯然，這款常見的降糖藥物，已經被徹底「神化」了。
研究的結論清清楚楚的寫著：並不確定二甲雙胍的這種功效是否對非糖尿病患者有效。
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初 始
二甲雙胍會被像現在這樣拖上神臺，其實就兩個原因，一方面是自身合格的素質，但真正關鍵的，還是它背後引出的「某項」臨床項目。
先說說自身因素。售價僅為幾毛錢的二甲雙胍，已經在近60年的「職業生涯」裡，充分展示了自己對人類的安全性。作為拿來「造神」的候選，沒有什麼是比安全和便宜更重要的。
可惜的是，二甲雙胍在性能上的表現，並不怎麼讓人樂觀，那些能「證明」它抗衰老功效的早期動物實驗[2,3]，對於媒體來說可能噱頭很大，但在學術界其實一直爭議不小[4]，前後矛盾的實驗結果更是早已屢見不鮮[5]，最絕望的是它的延壽機制甚至到今天都沒有一個準信[6]。
二甲雙胍想要真正上位，必須要等一位幕後推手。
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這一等就到了2010年，抗衰老研究領域迎來了發展的黃金期，mTOR抑制劑，NAD+補充劑，Senolytics等抗衰物質接連在動物實驗中取得突破性進展，紛紛開始將目光投向人體臨床實驗。
然而掌管美國臨床研究的FDA（食品藥品監督局）和NIH（國立健康研究所）對於衰老的看法極為保守，始終不允許任何實驗把衰老設定為幹預對象。抗衰老物質的作用機制，大多是通過對機體進行系統性的調整，因此它們的實際功效很難體現在某項具體的指標上，但這些物質為了能夠開展臨床試驗，不得不去選擇一款類似關節炎這樣的具體疾病，來進行靶向治療。
這就好像通過觀察自己家陽臺上某盆植物的成長是不是健康，來評判戈壁灘上的植樹造林是不是真的能保護環境一樣荒誕。這種臨床規定在抗衰老研究界引起了相當的不滿，學術圈與官方機構之間的矛盾，就這樣理所當然的在沉默中愈演愈烈。
2014年，一份針對近10萬名糖尿病患者的著名分析報告橫空出世，指出服用二甲雙胍的病人，不但健康狀況明顯更好，而且他們的壽命還超過了非糖尿病患者的平均水平[6]。
一切的起源
雖然研究本身並沒有顯示出二甲雙胍對非糖尿病患者有任何幫助，但多位抗衰老學者抓準機會，為這項研究瘋狂造勢，最終在媒體的幫助下，「二甲雙胍能夠抵抗衰老」這個口號引發了全球轟動。德高望重的Nir Barzilai博士等人借著這一勢頭，再次向FDA提出「衰老是可以幹預的」這一理念，並且要求儘快開展相關的臨床實驗[7]。
於是，歷史上最重要的抗衰老臨床研究，TAME，誕生了[8]，而二甲雙胍也名正言順的成為了實驗的主體，憑著「第一個進行抗衰老臨床的藥物」之名，戴上了「神藥」的桂冠。
/02/
馴 服
TAME是「二甲雙胍靶向衰老」的英文首字母縮寫，單詞本身又有著 「馴服、圈養」的含義。自然與人類之間相互的馴服與被馴服貫穿了整個文明史，而這次TAME把馴服的對象，直接指向了自然對人類最大的約束，衰老。
這種近乎「狂妄」的野心，單是在TAME的實驗規模上就可見一斑，整個研究將會把3000名健康中老年參與者，隨機分配到至少14家頂級醫療機構中，進行為期6年的二甲雙胍攝入（1700~2000毫克/每日）[9]。
除此之外，TAME還專門設計了兩項「陪跑」臨床，其中的MILES實驗已經順利完成，研究人員在這項標準的4期臨床中，檢測了二甲雙胍對人體內IL-6、C反應蛋白、IGF-1、胰島素、血清胱抑素C、NT-proBNP和GDF-15等大量衰老相關生物標誌的影響[10]。
其實單是這些結果，就足夠發表一篇頗具影響力的論文了（也確實發了）[11]，然而，如此完備的臨床試驗，甚至只是給TAME陪跑的TAMEbio的陪跑實驗[12]。
禁止套娃！
當然，真正讓TAME成為抗衰老研究分水嶺的，並不是這種少見的規模，而是它史無前例的規則。在TAME實驗中，二甲雙胍並不會像傳統臨床一樣，去治癒某種衰老相關疾病，它的目標將是直接推遲死亡的時間，同時延緩包括心臟病和老年痴呆在內的多種衰老相關疾病的發病時間[9]。
這種規則的出現本身就有著難以誇大的意義。
TAME一旦成功，就等同於向全世界宣布，衰老是可以被幹預和延緩的。更重要的是，TAME還為所有人提供了一個現成的模板，今後所有的抗衰老臨床，都可以直接複製粘貼TAME的設計框架，每3~6年，就能完成一種抗衰老物質的臨床檢測[13]。想像一下，這對於整個抗衰老產業，對於人類，將意味著什麼？
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項目負責人Barzilai博士曾經抱怨道，自己的團隊為了讓FDA接受這一規則，可謂是吃盡了苦頭。起初，按照FDA規則，任何臨床項目在申請階段，都需要有一支非利益相關的專家團隊進行評審，結果Barzilai博士一看名單，整個抗衰老研究圈基本全都或多或少與TAME有點關聯[14]。
尷尬！
無奈之下，他只好去其他研究領域找裁判，結果那些對衰老研究並不熟悉的學者，一聽到幾毛錢一片的傳統老藥能夠延緩衰老，態度就好像看到去熱帶喝11天椰子油就能長壽一樣。再加上FDA對這種「極端激進」的臨床規則非常不買單，Barzilai博士與FDA之間的協商，持續了整整4年。
按照2015年的初始計劃，TAME在2018年上旬就應該已經順利開展[15]，然而Barzilai博士拿到FDA的正式許可，就已經是2018年底了[16]。
許可到位，剩下的，就都是錢的問題了。和幾乎所有的抗衰老研究一樣，TAME一沾上錢，就變的怪了起來。
/03/
異 化
TAME計劃的啟動，需要至少7500萬美金的經費。作為TAME的主辦方，美國衰老研究聯邦（AFAR）早早的就準備好了其中的3500萬美金[17]，根據相關人士透露，這筆資金主要來自著名慈善家Paul Glenn[18]（基本上我們叫的出名字抗衰老研究機構都受過他的捐助，可謂抗衰老界的邵逸夫）。
Barzilai博士原本的計劃是找NIH這類政府機構申請空缺的4000萬經費，萬萬沒想到，NIH居然比FDA還要「保守」，死活不肯批准Barzilai博士的經費申請。無奈之下，TAME只能通過眾籌尋求幫助，結果近2年過去，也只籌到了1100萬[19]。
一說要辦都支持，真開始了都沒聲音了（不是在說時光派小店...）
終於，在2019年底，Barzilai博士在一個小眾網站的訪談上說到，自己收到了一筆價值4000萬美金的個人捐助，並且表示捐贈者不願意公開自己的姓名，但不論如何，TAME所需要的經費已經全部到位，眾籌正式結束，TAME將會在2020年前正式啟動[20]。
然而這條新聞，筆者翻遍了網際網路，也沒有找到任何一條官方報導，而且直到今天（2020年10月8日），TAME的眾籌網頁也依然在接受捐贈[21]，進度也依然停留在1100萬/4000萬上，TAME的官網也依然表示著自己還需要至少4000萬的資金[22]。
一轉眼，2020年也就快要過去了，TAME還是一點音訊都沒有。Barzilai博士兩個月前發表在《Cell》子刊上的綜述文章還又一次的提到了TAME，只不過這次Barzilai博士沒再給出任何相對具體的時間，只是輕描淡寫的說了一句「將會在近未來啟動」[23]。
好一個近未來。
當然，對於這種一而再再而三的推遲，比較樂觀且善意的合理猜測是實驗受到了新冠疫情的嚴重影響。只是，對於這樣一個關鍵且嚴肅的研究，還涉及這麼大規模的私人捐款和眾籌，官方遲遲不更新信息，少有的相關新聞還都是通過《時尚雜誌》這種非專業大眾媒體訪談放出來，實在讓人不太愉快。
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而且7500萬美金是一個足以讓很多抗衰老研究者眼紅的數字，著名的De Grey博士就曾直言，這筆錢比他掌管的科研基金會歷史上獲得過的全部資金加起來，還要高出好幾倍[24]。
在抗衰老研究這樣一個僧越來越多，粥越來越少的環境裡，一口吞掉了如此資源的TAME，再繼續這樣不明不白下去，跌下神壇的，可或許不僅僅是一款廉價安全的抗衰老藥物那麼簡單。
TAME執行委員會名單
相比之下，二甲雙胍是不是神藥，是不是真的不可戰勝都不怎麼重要了，這可不是抗衰老研究界能經得起的打擊。
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