陳功1，張榮欣1，包陶冶2，
1. 中山大學附屬腫瘤醫院 結直腸科
2. 賽諾菲腫瘤與神經科學 醫學部
中山大學腫瘤醫院結直腸科副主任，主任醫師；中國臨床腫瘤學（CSCO）常務理事兼副秘書長；亞洲臨床腫瘤學聯盟（FACO）副秘書長；中國臨床腫瘤學（CSCO）青年專家委員會第一屆主任委員；中國臨床腫瘤學（CSCO）結直腸癌委員會常委；中國醫師協會結直腸外科醫師分會常務委員；中國醫師協會外科醫師分會 MDT 專委會常委兼副秘書長；全國胃腸道間質瘤專家組組成員；2015 - 2017 年度 ASCO 學術委員會委員歐洲腫瘤學學會會員《中外胃腸外科雜誌》編委、《癌症》雜誌特約審稿專家、《腫瘤研究與臨床》雜誌特約審稿專家、歐洲《Annals of Oncology》雜誌中文版編、美國《The Oncologist》雜誌中文版編委
美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO-GI）已於今年 1 月 23 日-25 日在美國舊金山如期舉行。此次大會可謂群星璀璨，來自各國的專家學者就消化系統腫瘤領域內的多項最新研究成果和前沿訊息進行了精彩豐富的分享與交流。本屆大會上，來自日本國立癌症中心的 Yukihide Kanemitsu 教授帶來了關於JCOG1007（iPACS）研究結果的口頭報告1，表明在合併同時性轉移的結直腸癌(CRC)患者中，原發灶切除並不能帶來生存獲益。
該研究關注了一個近些年業界十分熱門、但迄今尚無定論的臨床話題，很有實踐指導意義，為此，我們特地向同行分享此研究的詳細信息，並進行相關解讀。
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研究背景
化療 (CTX) 前進行原發灶切除 (Primary tumor resection, PTR) 是否能提高不可切除轉移性結直腸癌患者總生存 (OS) 仍存在爭議。以往幾項回顧性分析表明，接受 PTR 治療的患者預後優於未接受 PTR 治療的患者，但尚無前瞻性研究證實這些結果。基於此，研究人員開展了 JCOG1007（iPACS）隨機對照研究，以證實在原發灶無症狀、不可切除的IV期CRC患者中PTR序貫CTX相較於單純CTX治療的優效性。
研究設計及方法
納入標準包括：組織學證實的結腸及直腸上段腺癌；cT1 - 4 未累及其他器官；存在 3 種或 3 種以下不可切除因素，限於肝、肺、遠處淋巴結或腹膜；年齡 20 - 74 歲，原發灶無症狀，PS 評分 0 - 1。符合條件的患者被隨機分至PTR序貫CTX組和單純CTX組（圖-1）。CTX 方案在入組前明確：可選擇方案包括 mFOLFOX6（氟尿嘧啶+奧沙利鉑）聯合貝伐珠單抗或 CapeOX（卡培他濱+奧沙利鉑）聯合貝伐珠單抗。
圖 1. IPACS 研究設計
研究主要終點為OS，次要終點包括PFS，不良事件發生率，R0切除患者比例，姑息性手術患者比例。
主要終點 OS 是優效性設計，2012 年研究最初設計需要 770 例的樣本量，在單側α值為 5% 的水平上有 75% 的效能，檢測出兩組的中位 OS 差值為 4 個月（20 vs. 24 個月，HR 0.83）；2017 年 12 月修改為總樣本量 280 例，α= 5%，檢驗效能 70%，OS 相差 8 個月（24 vs 32 個月，HR 0.75）。
2019 年 9 月，在入組了 160 例患者時研究進行了第一次中期分析，觀察到 50% (114 / 227) 的預期事件，因為觀察到 PTR 組的生存曲線在對照組的下方，數據和安全監察委員會 (DSMC) 根據其無效性建議提前終止試驗。
研究結果
在 2012 年 6 月至 2019 年 4 月期間，160例患者按 1:1 比例進行隨機分組，其中 78 例患者分至 PTR 序貫 CTX 組，82 例患者分至單純 CTX 組。160 例患者中位隨訪時間為22個月，PTR序貫CTX組的中位OS為25.9個月（95%CI: 19.9 - 31.5），單純CTX組為26.7個月（95%CI: 21.9 - 32.5）（HR 1.10[0.76 - 1.59]，單側 p = 0.69）（圖-2）。
圖 2. ITT 人群 OS 情況
PTR序貫CTX組的中位PFS為10.4個月（95%CI: 8.6 - 13.4），單純CTX組為12.1個月（95%CI: 9.4 - 13.2）（HR 1.08[0.77 - 1.50]）（圖-3）。
圖 3. ITT 人群 PFS 情況
在 PTR 後，共有3例圍手術期死亡患者（圖-4）。
圖 4. PTR 序貫化療組（B 組）術後併發症與死亡率
此外，PTR與更頻繁、更嚴重的化療不良反應相關（圖-5），提示手術後患者對全身治療的耐受性是下降的。
圖 5. 兩組化療安全性比較
在CTX組則有15例在後續治療中接受了原發灶切除，其中 4 例是作為全身化療有效後 R0 切除的一部分，另外 11 例（13%）則是姑息性切除（圖-6），提示該群體患者在直接化療後大約 13% 的患者會在後續全身治療中出現需要外科切除原發灶來解決的症狀，多數是梗阻，少數是穿孔、出血。
圖 6. 二次手術情況
尤其值得注意的是，在森林圖（圖-7）裡可以發現，PS = 1分的15例患者，完全顯示了PTR的劣效性（HR 7.62, 95%CI 1.50 - 38.72），提示體力狀況欠佳的患者，手術不但不能帶來獲益，傷害更大。
圖7. OS亞組分析森林圖
研究結論
PTR 序貫 CTX 治療與單純 CTX 治療相比並無生存獲益，因此，對於原發灶無症狀的初始不可切除的mCRC 患者不建議進行 PTR。
陳功教授解讀：
iPACS 研究本身需要關注的幾個問題
首先，研究第一次方案修改後大幅度縮減了樣本量，未透露原因，猜測是入組困難導致；其次，最終研究也並未完成，本次報導的生存數據是一個不完全的研究數據；最後，所入組的患者全部接受化療+貝伐單抗的一線治療，但未交待後續治療，不明確原發瘤部位、基因狀態。在研究結果外推及解讀時需要考慮上述因素，比如對於可接受抗 EGFR 西妥昔單抗治療的患者，該結論是否成立，尚待研究。
mCRC 原發灶切除的共識與爭議
同時性轉移性結直腸癌（mCRC），原發灶要不要切除，既有共識，也有爭議。
目前的共識大約是兩點：1. 有症狀的原發灶一定要切除，主要指已經或即將出現的腸梗阻、不可控制的原發瘤出血、原發瘤穿孔、腹膜炎等，因為這些症狀會影響到後續的化療、患者生活質量乃至生存，因此應先行原發灶切除，維持消化道通暢，再來考慮全身化療。2. 對於轉移瘤可切除的 mCRC，不論是化療前還是化療後手術，作為 R0 切除的一部分，應該且必須切除原發灶。
而對於原發灶無症狀、轉移瘤又不可切除的 mCRC，是否需要切除原發灶，目前國內外主流指南（包括 NCCN、ESMO、CSCO、中國衛生部結直腸癌診療規範）均不推薦常規切除原發灶，而是應該直接全身治療。但對此業界存在的則更多是爭議，理由如下：
認為原發瘤應該切除的觀點：可以防止穿孔、梗阻、出血等併發症發生，為化療創造條件；尤其是在現有全身治療療效整體提高、生存時間越來越長的情況下，患者原發瘤在整個病程中出現上述併發症的風險也隨之增加。化療過程中一旦出現需要手術幹預的原發瘤相關症狀，往往需要急診手術，而此時由於化療對全身情況、骨髓功能、機體免疫力等的影響，急診手術併發症和死亡率都會增高；原發瘤切除後，腫瘤負荷減少，可能增加殘餘腫瘤對後續全身化療等治療的應答，帶來額外的生存獲益；原發瘤切除後會對患者的心理產生正面的影響，增強治療的信心。
認為不應該切除原發瘤的觀點：手術會延遲了全身治療（化療）的開始，手術本身對身體狀況的打擊，導致腫瘤可能快速進展；手術本身也會帶來併發症乃至死亡風險，影響後續全身治療的開始，甚至增加新的併發症；手術創傷對患者心理的負面影響；越來越有效的全身治療手段，包括新型化療藥物、靶向藥物乃至免疫治療，明顯提高了腫瘤對治療的應答，會降低原發瘤出現相關併發症的危險，從而使得多數的手術變得沒有意義；原發瘤切除對患者長期生存的意義未明。
由上可見，對於初診時轉移瘤不可切除、原發瘤沒有明顯症狀的 mCRC，原發瘤是否需要切除還是充滿爭議，可謂「公說公有理，婆說婆有理」，爭論焦點在於兩點：原發瘤的存在是否會增加後續治療中出現腸道相關併發症的風險？原發瘤的切除能否帶來額外的生存獲益？
下面我們就從以下幾個方面來分析一下在原發灶無症狀不可切除 mCRC 患者中原發灶切除的價值：
1. 原發瘤的存在與化療過程中腸道併發症的關係：
此問題關注的焦點是原發瘤如果不切除，在接受後續的全身化療以後，和原發瘤相關的、需要手術幹預的腸道併發症會不會增加，比如梗阻、穿孔、出血、腹膜炎等。源於既往的臨床觀察和經驗，認為原發瘤對單純全身化療的治療反應不如轉移瘤，肝轉移瘤尤為明顯，因而容易在治療過程中出現梗阻等相關併發症。
在一項薈萃分析中2，作者分析了 1999～2006 年間發表的 7 項研究，納入共 850 例此類 mCRC 患者，分析初始手術切除原發瘤然後全身化療，以及直接全身化療兩種治療模式下的併發症發生率。結果顯示，直接化療組，與原發瘤相關的最主要併發症是腸梗阻，總體發生率 13.9%(95% CI 9.6% -18.8%)，而腸梗阻更常發生於左半結腸和直腸部位的原發腫瘤，與右半結腸部位相比，分別為 21% 比 12%。而原發瘤相關出血發生率 3.0%(95%CI: 0.95% - 6.0%)，全都通過輸血治療而無需手術幹預。該薈萃分析所納入的研究中化療過程中未見穿孔、腹膜炎、瘻道等併發症報導。
更近期的兩個類似研究來自美國紐約MSKCC3和 Fox Chase癌症中心4的資料也表明，後續化療中需要手術幹預的腸道併發症的發生率分別為 7% 和 9.8%；
上述這些研究納入的全身治療主要以化療為主（氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康等），那時抗血管生成抑制劑貝伐單抗尚未在臨床大規模使用。眾所周知，由於特殊的作用機制，含貝伐單抗的治療，會增加腫瘤穿孔、出血的風險，而且由於幹擾了組織癒合，假如患者在治療過程中必須急診手術，更會導致切口癒合障礙、吻合口漏、術中出血等手術併發症及死亡率，可以說是此類患者中風險最大的一個治療方案，因此，研究含貝伐單抗的初始治療的安全性是最具代表性的。
美國 NSABP C-10 試驗5是第一個探討此類問題的 RCT，轉移瘤不可切除、原發瘤無症狀的 mCRC，接受 mFOLFOX6（5-FU/LV/奧沙利鉑）+貝伐單抗做為全身治療，觀察整個過程中出現的需要外科幹預的原發瘤相關併發症或因原發瘤導致的死亡（主要終點事件），結果發現 86 例患者中，僅有 12 例（14%）出現主要終點事件，低於試驗預設的可接受發生率的上線 25%。而 63 例（73.3%）則至死亡或隨訪結束時也沒有出現原發瘤相關的症狀。試驗認為 mFOLFOX6+貝伐單抗化療後並不增加原發瘤相關的梗阻、穿孔、出血或死亡，不必事先切除原發瘤。
本次 ASCO GI 報導的日本 iPACS 研究，安全性方面數據一方面與上述既往報導有類似之處，全身治療組在後續治療中的需要原發灶切除的概率也僅 13%，提示即便含貝伐單抗的這種風險較高的全身治療，在此類患者的安全性總體是很好的。反而，手術組出現了 3 例手術相關死亡，某種程度上來說，從一個外科醫生的角度看，這是難以接受的，另外，該組患者後續的全身治療併發症增加。
綜上所述，如果為了降低原發灶帶來的潛在併發症風險，預防性切除原發灶是沒有必要的，只能幫到不到 15% 的患者，不應該被常規推薦。
2. 原發瘤切除能否延長生存？
這是目前最有爭議的焦點。
原發灶切除能改善生存的潛在機制是什麼？目前具體還不清楚，但業界一般認為可能和如下幾點有關：減少了腫瘤負荷；提高了對化療的耐受性；緩解了原發瘤相關的症狀，提高了生活質量。
由於缺乏專門針對此問題的前瞻性隨機對照試驗，此前所發表的均為回顧性資料，表-1 所列為較大宗病例回顧分析結果，可見，多數的研究結果提示原發瘤切除在一定程度上帶來了生存獲益，但這些均為回顧性分析，而且，沒有交待決定手術切除或不切除的主要原因、患者的一般狀況等，病例選擇存在較大偏倚，這本身就會影響患者的預後；另外一個問題是，在表-1 中幾乎所有原發瘤沒有切除的患者，中位生存在 5～14 個月，遠低於目前 mCRC 接受標準全身化療後的 18～20 個月的中位生存，提示沒有接受原發瘤切除的這組患者整體預後不良，生存差異很可能本身就是因為病例選擇的偏倚所導致。
而 2012 在 ASCO 年會口頭匯報的一項法國研究結果14，再次將業界關注的眼光吸引到這個話題上，該研究表明，切除原發瘤能顯著改善生存。法國的該項薈萃分析納入了四項單獨的關於 mCRC 一線治療的隨機對照研究，共計 1155 例患者，分析病程中原發瘤切除對總生存 (OS) 的影響，在符合條件的 810 例患者中，478 (59%) 例接受了原發瘤切除，多因素分析顯示原發灶切除是獨立的預後因素，顯著改善 OS(HR : 0.63 [0.53-0.75] ; p
2014 年末，一項納入 37793 例病例的來自美國 SEER 資料庫回顧性研究15發現，自 1998 至 2009 年，所有的轉移瘤不可切除的 IV 期腸癌中，共有 60.9% 的患者接受了姑息性原發瘤切除，統計分析表明，切除原發灶為患者帶來了 OS 獲益 ( P
然而，2015 年初，發表在 JAMA Surgery 的另外一個研究卻得出相反的結論16：作者在分析了 1988 年到 2010 年美國 SEER 和 NCI 資料庫中共 64157 例 mCRC 患者，其中 67.4% 的患者接受了原發灶切除，但接受原發灶切除的比率卻隨著時代的變化而逐年減少，1988 年時切除比率為 74.5%，2010 年則下降到 57.4%（P
由此可見，原發灶切除能否帶來生存獲益，尚存爭議，既往報導的數據顯示不同結果，但均為回顧性分析。本次的 iPACS 研究是前瞻性的 RCT，結果顯示原發灶切除不能帶來生存獲益，但解讀時需要考慮樣本量修改、提前終止、治療方案信息等因素。
3. 同類臨床試驗的設計及困境
從生存能否獲益的角度看，目前現有矛盾的數據表明 mCRC 中肯定有能從原發灶切除中得到生存獲益的群體，也有不能獲益的群體。現在的問題是如何甄別出來。
在法國的研究裡14，分層分析提示 CEA 水平較低者，從原發瘤切除中獲得的生存優勢最大，而當 CEA>600ng/ml 時，原發瘤切除已經不能帶來額外的生存獲益了（HR 0.9, 95%CI 0.7-1.2），因為 CEA 水平在一定程度上反應了腫瘤的整體負荷，提示腫瘤負荷過大的患者，也許不能從原發瘤切除中獲益。本次 iPACS 研究則提示，PS 1 分者手術不但不能帶來獲益，反而顯示出生存的劣效性，提示一般狀況差者更宜避免手術。
據此我們假設，預後不良的患者，也許不適合進行原發瘤的切除。事實上，預後不良的患者，往往是疾病進展迅速，因此，理論上更需要化療等全身治療來達到對腫瘤迅速控制的目的，這也是業界反對一開始即進行原發瘤切除的主要原因，因為手術會耽誤全身治療的開始，並讓機體受到創傷。
我們的設想是原發瘤切除應該解決兩個問題：挑選合適的群體（預後相對較好），選擇最佳手術時機（全身化療前即手術可能不是最佳時機）。先行化療可能是目前最佳的篩選手段。而目前全球正在進行的前瞻性隨機對照臨床研究，包括德國的 SYNCHRONOUS、荷蘭的 CAIRO-4 以及本次日本的 iPACS 研究，設計上均未考慮到這一點，都是在全身化療前決定是否切除原發灶，而我們認為，這也許不是最佳時機。
因此，針對此類患者，可行的一種研究模式就是先行標準全身化療一段時間（大約 4-6 月），如果疾病得到控制，腫瘤沒有進展，再進行隨機分組，研究原發灶切除對生存的影響。這樣一來，一方面排除疾病快速進展的患者，可以想見，對該類患者來說，如果強力的全身化療都控制不了腫瘤，那麼，再進行對機體有創傷的手術，應該是有害無益；另一方面，在化療中出現原發瘤併發症的患者，可以直接接受原發瘤切除，不再進入研究。圖-8 就是目前正在進行的中山大學腫瘤醫院關於原發灶切除的 308研究流程圖17。
不幸的是，目前全球正在進行的該類研究均遇到共同的問題：入組相當困難和緩慢。iPACS 大幅修改樣本量、提前終止研究就是一個很好的例子。包括筆者主持的中腫 308 研究也是面臨該問題，研究已經啟動 4 年，僅完成目標的 10%。德國 SYNCHRONOUS 研究的 PI 也曾在和我的郵件溝通中提到他們面臨相似的問題。入組困難的主要原因是手術這樣一種創傷比較大而獲益尚不明確的治療手段，要患者隨機分配入組，很難獲得知情同意。
4. 現時臨床實踐中我們的基本原則和推薦
由上可見，對於轉移瘤不可切除且原發灶暫無症狀的原發灶，是否應該手術切除，目前尚無比較好的隨機對照研究數據來指導臨床實踐。在現時的臨床實踐中，需要對每一個患者進行個體化的考慮，一般來說，需要仔細評估腫瘤進展的速度、預計的生存期、原發瘤部位、大小、佔腸腔的周徑/腸腔狹窄程度、接受全身治療的意願及可行性等多個因素，一般來說，如下一些情形，我會傾向於推薦原發灶切除：
高齡/體質弱或其他原因（經濟、意願等）導致患者無條件/不願意接受規律的系統全身治療者；
預計短期內會出現梗阻等症狀者，比如降-乙結腸部腫瘤，腸鏡下腫物累及全周，內鏡無法通過者；
腫瘤負荷明顯大於轉移灶的巨塊型原發灶；
全身治療後轉移瘤控制良好，而瘤負荷依然很重的原發灶，預計切除原發灶可以明顯減少總體腫瘤負荷者；
預計後續全身治療中患者需要長時間使用貝伐珠單抗，而使得原發瘤切除時機變得難以決策時，可以考慮在開始貝伐珠單抗治療前切除原發灶；
腫瘤內科評估後認為原發灶的存在已經/即將幹擾到全身治療的開展；
結語
綜上所述，對於原發瘤無症狀、轉移瘤不可切除的 mCRC，原發瘤是否切除的主要價值取決於兩點：能否為全身治療提供更好的治療安全性和能否帶來額外的生存獲益。現有數據暫不支持常規開展預防性原發灶切除，期待更多的隨機對照研究結果來為此臨床問題的解決提供更多依據。現時臨床實踐中應該針對每一個患者進行個體化討論和決策，儘量甄別出那些全身治療中出現需要外科幹預併發症的高風險患者，以及能從原發灶切除潛在獲益的患者。
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SACN.OXA.20.02.1206
文章：賽諾菲提供
責編：kendy