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癲癇是常見的神經系統疾病，影響全世界約1%人口，其特徵是異常神經元電活動而導致長期和不可預測的癲癇發作。約三分之一癲癇患者不能通過藥物來控制發作，被稱為難治性癲癇。與普通癲癇患者相比，難治型癲癇患者的死亡率、遭受物理創傷和心理障礙的風險顯著增加。手術切除致癇灶是治療難治性癲癇最有效的方法，但準確定位致癇灶是實施手術幹預的前提。
腦電圖是定位致癇灶的金標準，其通過監測異常神經元放電定位致癇灶。然而，顱內腦電存在空間解析度低、靈敏度不足、觀察範圍有限、費用高昂等缺點。此外，顱內電極插入不可避免地造成腦組織創傷。作為臨床定位致癲灶最主要的影像技術，磁共振成像（MRI）通過組織結構異常發現致癇灶，其還具有無創、無檢測深度限制、解析度高等優勢。然而，約30%難治性癲癇患者在磁共振成像上未表現出結構異常，導致其失去手術治療機會。全世界範圍內，目前僅有不到1%的癲癇患者最終實現了手術治療。因此，開發高特異性、高信噪比的磁共振探針是定位「隱匿型」致癇灶的迫切需求。
2020年9月28日，復旦大學藥學院李聰教授聯合復旦大學附屬華山醫院神經外科毛穎教授等在Nature Biomedical Engineering雜誌上發文題為：「An electric-field-responsive paramagnetic contrast agent enhances the visualization of epileptic foci in mouse models of drug-resistant epilepsy」。該工作報導了一類基於膠束結構的電場響應型磁共振探針。在小鼠局灶性癲癇模型中，該探針能夠主動跨越血腦屏障進入病灶區域。癲癇發作引發的腦電場變化會觸發探針結構破壞，並伴隨T1加權磁共振信號顯著性增強。該探針實現了急性和自發性小鼠癲癇病灶的準確定位，且T1磁共振信號增強與小鼠腦電強度正相關。該探針為增加難治型癲癇患者手術治療機會，為研究癲癇相關腦疾病提供新的可視化技術。
本工作首先構建了一類具有膠束結構的電場響應探針。該探針呈「核-殼」狀球形結構，內核為小粒徑氧化鐵簇，外殼標記有順磁性基團和電場響應基團。在初始狀態，順磁基團受到空間相鄰超順磁基團影響，其電子自旋漲落速率受到抑制，T1信號處於淬滅狀態。在外電場作用下，電場響應基團帶上正電荷，靜電斥力導致探針結構破壞，順磁性基團受氧化鐵磁場影響減弱，電子自旋漲落速率加快，T1信號開啟，從而實現電場信號響應性。注射後，探針首先靶向病灶血管內皮細胞高表達的低密度脂蛋白受體相關蛋白1（LRP1），繼而通過LRP1介導轉胞吞作用跨過血腦屏障進入病灶。在異常腦電刺激下，探針T1信號顯著性提高，進而指示癲癇病灶（圖1）。
圖1. 電場響應磁共振探針的結構及響應機制
針對活體研究，首先構建了急性期癲癇小鼠模型，並模型隨機分為三組，分別尾靜脈給予釓劑量相同的電場響應探針EM、電場不響應參比探針CM或臨床廣泛使用造影劑Gd3+-DTPA，另設一假手術模型組作為陰性參比。如圖2所示，尾靜脈注射EM 2 h 後，癲癇小鼠同側海馬T1W MR信號明顯增強。參比Gd3+-DTPA組中，注射30 min後在同側大腦也可見到輕微的T1W MR信號增強。而注射CM後，並未發現病灶部位MR信號明顯的增強。作者進一步構建了慢性期癲癇小鼠模型，慢性自發性癲癇小鼠模型與臨床顳葉癲癇患者具有相似的組織病理學、腦電圖和行為學特徵。活體MR成像結果顯示，在尾靜脈給電場響應探針2 h後，可觀察到同側海馬有明顯的T1W MR信號增強，同時對側海馬未檢測到明顯MR信號。對比CM組，在注射後2 h同側海馬的MR信號增強率低於EM組。以上結果表明，該電場響應探針EM可通過對慢性期自發癲癇小鼠模型發作間期的神經元放電響應來定位癲癇病灶。
圖2. 電場響應探針示蹤小鼠模型癲癇病灶
作者繼續研究致癇灶放電強度與探針磁共振信號增強之間的關係。圖3a顯示，在急性期間，EEG波譜記錄到同側海馬（ROI 3）有明顯的棘波，該區域的EEG相對功率比對側海馬及額葉高1.2–3.0倍。類似的，在慢性癲癇小鼠模型中，癲癇病灶區的EEG可觀察到高電壓尖峰波，其EEG相對功率比其他三個部位高1.5–2.1倍。腦電地形圖同樣顯示，不論是急性或是慢性癲癇模型ROI 3區域的腦電功率最高。癲癇小鼠模型的T1 W MR圖像顯示，電場響應探針注射後2 h 後ROI3的信號增強程度最高（圖3c和d）。通過繪製探針注射2 h後癲癇病灶的T1強度變化和相應的EEG功率，可以發現二者存在一定的線性關係（圖3e和f），慢性期的線性關係較急性期擬合程度更高。以上研究進一步證實了電響應探針信號增強在急性和慢性癲癇小鼠模型中定位癲癇病灶的可行性。
圖3. 癲癇小鼠模型腦電功率與電場響應探針MR信號增強正相關
該工作報導了一類電場響應性T1W磁共振造影劑，該探針通過對癲癇病灶神經元異常放電區域進行定位，有望實現「隱匿性」癲癇病灶的無創示蹤，為擴大難治型癲癇患者人群手術治療機會提供了新技術。該電場響應探針具有以下3點優勢：1. 將不可見的腦神經元異常電信號轉變為可視且直觀的影像信號，提高術前定位致癇灶的操作性；2. 可在癲癇發作間期實現致癇灶定位，提高臨床操作便利性；3. 用於T1磁共振成像，與臨床結構、功能磁共振影像無縫匹配，提高診斷準確性。
復旦大學藥學院李聰教授和復旦大學附屬華山醫院神經外科毛穎教授為本文的共同通訊作者。復旦大學藥學院博士生王聰、華山醫院碩士生孫琬冰和華山醫院放射科張軍主任醫師為共同第一作者。研究團隊還得到了浙江大學醫學院田梅教授和張宏教授，中科院上海藥物研究所高召兵研究員，帝國理工學院化學系Nicholas J. Long教授的幫助。
https://www.nature.com/articles/s41551-020-00618-4
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