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退伍軍人多發，對創傷後癲癇的深度分析。
摘要
創傷後癲癇仍是腦外傷患者的重點問題。創傷後癲癇佔總癲癇病例的10%-20%。雖然可以預防早發性癲癇，但沒有有效的治療方法可以預防遲發性癲癇。神經損傷隨時間的進展以及這種損傷進展如何導致遲發性癲癇的發生，我們仍然知之甚少。
在這篇綜述中，我們討論了創傷後癲癇的流行病學和危險因素以及目前用於治療的藥物。我們強調了當前方法的局限性，並為進一步研究提供了建議。其關鍵是設計臨床前模型來研究創傷後癲癇發生發展的重要機制。我們將討論現有模型為理解急性損傷提供了什麼，以及還需要什麼來進一步理解遲發性癲癇。新的模型將用於研究聯繫急性損傷與慢性改變的新通路。這種轉變的重要組成部分可能是由toll樣受體，神經炎症和tau蛋白介導的。
在最後一節中，我們將重點介紹目前的實驗性療法，這些療法可能用於預防和治療創傷後癲癇。隨著對創傷後癲癇和損傷進展的了解不斷深入，將有可能設計出具有特定分子靶點的更佳治療方法，以預防腦外傷後遲發性癲癇的發生。
介紹
創傷性顱腦損傷（TBI）是獲得性癲癇的主要病因。在退伍軍人中，57%的癲癇發作與TBI有關。腦損傷後立即發生明顯的電生理變化，並可通過腦電圖檢測到。癲癇發作不僅是TBI後早期發病率和死亡率升高的原因，而且是TBI後幾年內死亡的主要原因。創傷後通常採取癲癇預防措施，但成功率不一。
這種預防措施主要用於預防單一的急性創傷後癲癇發作（PTS），但對於預防反覆發作的慢性創傷後癲癇（PTE）幾乎沒有效果。可能導致PTE的潛在機制尚不清楚，這使得PTE更可能難以進行醫療管理。儘管進行了預防治療，4%-53%的TBI患者仍有慢性癲癇發作。不幸的是，在過去的一個世紀裡，很少有新的用於預防PTE的方法被發現。
要想改善治療方案，重要的是闡明PTE的病理生理學基礎。為此，可利用臨床前模型了解損傷的內在生化機制。動物模型可用於研究神經損傷後癲癇發作的自然進展。在過去，研究PTE的實驗方法經常使用如紅藻氨酸或戊四氮（PTZ）等癲癇誘導劑。
雖然這些模型提供了令人信服的證據，表明穀氨酸信號和γ-氨基丁酸-A受體（GABA-A）通路的變化可能在TBI後急性癲癇發作中起作用，但它們未能回答自然進展的TBI如何導致遲發性癲癇發作。基因調控如何影響這些急性受體和通道的變化，人們知之甚少，是一個值得研究的問題。
有研究表明，穀氨酸信號通路隨著γ-氨基丁酸能（GABAnergic）活性的降低而增加，正如我們稍後討論的，這種現象可能是由於microRNA的調節。關鍵的問題是為什麼有些人從這些短暫的信號變化中恢復，而另一些人繼續發展為PTE。最近來自臨床前齧齒動物模型的證據表明，神經炎症可能在平衡轉變為PTE過程中發揮關鍵的生理作用。
我們特別討論了toll樣受體的作用，以及在損傷後期，神經炎症如何導致海馬中間神經元的丟失。通過臨床和臨床前研究，我們獲得了重要認知。腦挫傷及繼發炎症的腦外傷患者癲癇發作的風險高於未發生腦挫傷的患者。由神經炎症導致的氧化應激和線粒體功能障礙等機制似乎會增加TBI後癲癇的發病和進展，並可能導致PTE神經變性。
在本文中，我們將首先回顧流行病學，繼而討論治療選擇，臨床前模型，PTE發展的生化級聯反應和新的藥物靶點，將討論與PTE相關的流行病學和症狀，特別強調患者的性別，損傷嚴重程度，主要損傷機制和遺傳背景。我們還將重點介紹目前用於急性PTS預防治療的治療方案，闡述其作用機制和潛在的副作用，並討論導致PTE治療無效的潛在因素。
為了改善TBI的預後和減少其後遲發性癲癇的發生，需要設計臨床前模型用於研究生化通路。現有模型的優點和缺點將在隨後關於TBI後癲癇發展的生化機制研究中概述。最後，我們將探討值得進一步研究的重要生化通路，並討論這些通路如何有助於發現新的藥物靶點。由於目前沒有任何治療方案可以完全預防PTE，因此長期目標是通過針對損傷進展中特定的和重要的機制來改進治療方法。通過發展靶向治療，在一個世紀內，我們可能看到TBI後遲發性癲癇發作的大幅減少。
流行病學和臨床表現
癲癇發作是TBI後可能發生的主要併發症，癲癇的發展是神經創傷患者重點關注的問題。TBI後，癲癇發作根據發生時間可分為即刻（<24小時）、早發（1-7天）或遲發（>1周）。根據美國國家神經疾病和卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）的研究，癲癇需要發生兩次或兩次以上的自發性癲癇發作。國際抗癲癇聯盟（InternationalLeague Against Epilepsy）擴大了這一定義，將1例自發性癲癇發作納入未來發作的風險。TBI伴有至少兩次無明顯誘因、遲發的癲癇發作的診斷為PTE;否則，診斷為PTS。與PTE相關的其他定義圍繞頭部創傷的程度。
目前許多研究者使用的是:
（1)輕度TBI（意識喪失小於30min，無顱骨骨折）;
（2)中度TBI（意識喪失30分鐘以上，24小時以下，有無顱骨骨折）;
（3)重度TBI（意識喪失超過24小時，伴有挫傷，血腫或顱骨骨折）。
▌2.1 流行病學
流行病學研究發現，PTE佔普通人群症狀性癲癇的10%-20%，佔所有癲癇的5%。對於戰爭引起的PTE，退伍軍人的發病率遠高於平民。在平民中，PTE的總發病率約為2%的，但在退伍軍人中，當患者從戰鬥開始隨訪5年或更長時間後，其發病率高達25%。此外，一般人腦外傷5年後癲癇的發病率在22%-43%（中位數34%）之間，退伍軍人外傷10年或10年以上的癲癇發病率接近50%。
▌2.2 臨床表現
從TBI到其後首次癲癇發作的潛伏期差異很大。一般來說，大約80%的PTE患者在受傷後的前12個月內首次癲癇發作，在第二年結束時超過90%發生首次癲癇發作。在第一次遲發性癲癇發作（損傷後>1周）後，86%的患者報告在2年內再次發作。
一些臨床研究已經確定了TBI後觀察到的晚期癲癇類型，這些類型各不相同。在一項對60名中度至重度TBI患者的研究中，52%的患者發生全身性癲癇，33%的患者發生局灶性癲癇，15%的患者發生局灶性癲癇並伴有繼發性癲癇。在另一項針對123名PTE患者的研究中，佔癲癇監測單元所有評估患者的4%，他們中的大多數患有與局部相關的癲癇:57%患有顳葉癲癇，35%患有額葉癲癇，3%患有頂葉和枕葉癲癇。顳葉癲癇患者中，44%為顳葉內側硬化，26%為顳葉皮層病變，30%無病灶。
PTE還可能帶來其他後遺症，其中PTE與退伍軍人失眠症有關，導致退伍軍人無法入睡或保持睡眠。在一項大型研究（N=1961）中發現，出院時被確定患有抑鬱症的患者發生PTE的可能性幾乎是其他人的兩倍。在同一研究中，患有三種或三種以上慢性病（如心血管疾病或糖尿病）的患者在出院時患PTE的風險增加。目前還不能確定併發症是先於PTE的發生，還是創傷性腦損傷的結果。
▌2.3 風險因素
PTE的一個關鍵決定因素是TBI嚴重程度。在一項以人群為基礎的臨床研究（N=4541)中，研究人員對1935年至1984年在明尼蘇達州奧姆斯特德縣發生的TBI病例進行了研究，發現輕度TBI患者5年累積無端癲癇發作的概率為0.7%，中度TBI患者為1.2%，重度TBI患者為10.0%。30年隨訪的隊列中，輕度TBI累積發病率為2.1%，中度TBI累積發病率為4.2%，重度TBI累積發病率為16.7%。
在另一項研究中，Englander和他的同事們前瞻性地隨訪了647名在受傷後24小時內入住四個創傷中心的患者。作者確定了腦挫傷的數量和遲發性癲癇發作之間的「劑量反應」--對於多發挫傷的患者，2年癲癇發作的累積概率約為25%，單一挫傷為8%，無挫傷為6%。對於那些極輕度腦外傷（沒有急性意識喪失，失憶，困惑，或神經損傷），2999名患者中只有3人（0.1%）在一年內發生癲癇發作，相對於骨科損傷對照組中每994名患者中有1人（0.1%）一年內發生癲癇發作，表明其癲癇的發生率並沒有明顯大於普通人群。
造成更嚴重損傷的其他關鍵危險因素包括硬腦膜破裂、顱骨凹陷性骨折、顱內血腫、意識喪失或失憶超過一天。出血和顱骨骨折常見於較嚴重的TBI。出血和顱骨骨折會導致炎症和神經興奮性增加，有效降低癲癇發作的閾值。在嚴重的TBI中，神經炎症在過去的8天裡一直處於上升狀態，這可能是引起遲發性癲癇發作的部分原因。此外，早期癲癇發作的存在可能使個體易患晚期PTE。幼兒更容易早期癲癇發作，青少年和成人更容易晚期癲癇發作。年齡大也可能增加PTE的風險。總體而言，性別似乎並不影響PTE的風險，儘管女性在較輕的創傷後可能比男性有更高的PTE風險。作戰人員特別容易發展為PTE。
最近來自遺傳關聯研究的證據支持這樣一種觀點，即某些遺傳變異也可能增加PTE的風險（表1）。這些研究的發現目前還處於初步階段。它們尚未在單獨的研究中或PTE患者的不同人群中得到證實。例如，在中度或重度TBI （N=106）患者中，載脂蛋白Eε4 （APOEε4）等位基因與晚期PTS風險增加2.4倍有關。然而，在有腦損傷的越戰老兵（N=199）中，APOEε4和晚期PTS沒有明顯的聯繫。載脂蛋白Eε4和穀氨酸脫羧酶（GAD）的結果如表1所示。其他基因研究可能會進一步深入探索PTE的病理生理學，並產生更好的PTE治療方法。這些研究必須有足夠支持，並且在本質上具有理想的前瞻性。
表1.總結了一些研究關於TBI後癲癇發作潛在的基因危險因素
目前的治療方案
PTE會對大腦造成二次損傷。癲癇活動可引起缺氧、顱內壓增高、腦水腫、腦出血、腦內代謝需求增加、穀氨酸興奮毒性。為了防止永久性的神經後遺症，目前關於癲癇發展的神經創傷的治療分為兩類:癲癇急性發作的預防或PTE的管理，這兩類都集中在抗癲癇藥物（AEDs）的使用。為了降低創傷後癲癇發作的發生率，大多數臨床醫生都為顱腦損傷後的患者開預防性藥物處方。
目前，腦外傷基金會和美國神經病學學會（Brain Trauma Foundation and the American Academy of Neurology）建議在開始的7天內對嚴重的TBI進行預防。雖然有證據表明這些預防性抗驚厥藥物可以減少早期癲癇發作，但對於長期預後並沒有被證實的益處。
事實上，一項對10個隨機對照試驗的Meta分析顯示，早期預防使癲癇相對風險降低了0.34，表明每100名患者中有10人將不需要接受治療。另一方面，在預防遲發性癲癇方面，沒有發現對死亡率或神經功能障礙有任何有益的影響。同樣重要的是要注意，沒有隨機對照試驗表明，一種藥物比另一個更有效，例如苯妥英鈉，卡馬西平，丙戊酸鈉，苯巴比妥（表2）。隨機試驗難以執行，因為所有的新的治療方法必須與已經可用的治療作比較，所以會掩蓋潛在的益處。
儘管它們的用途相似，但可用的藥物針對的是不同的途徑。因此，在開這些藥物處方之前，必須仔細評估損傷嚴重程度、患者狀況和副作用。
▌3.1 苯妥英鈉
苯妥英鈉增加不應期，可逆地抑制動作電位。在嚴重的TBI中，苯妥英鈉能夠將早期癲癇發作的發生率從14.2%降低到3.6%。而且，這種藥物只能在創傷後48小時內使用，因為一項隨機對照試驗顯示，在後期使用時死亡率更高。在另一項研究中，超過1周使用這種抗驚厥藥物與特異副作用相關（表2）。
從最近的Meta分析發現皮疹的RR值為1.57。此外，使用這種藥物的長期的預防措施並沒有被證明可以改善發病率，死亡率或PTE的發展。目前的建議是對癲癇發作進行早期預防和對每一次發作進行急性治療。
▌3.2 卡馬西平
另一種罕見的預防用藥是卡馬西平。一項初步研究表明卡馬西平能減少61%的PTS。根據一項Meta分析，卡馬西平早期預防降低死亡率和殘疾的RR值為0.96。這與其他研究一致，這些研究表明早期預防和長期預後之間沒有聯繫。值得注意的是，這種藥物與一些副作用有關，而且需要通過靜脈注射也限制了其使用（表2）。在給藥前必須仔細考慮其不良反應，然後進行監測。
表2總結了苯妥英鈉，卡馬西平，丙戊酸鈉，苯巴比妥四種藥物預防創傷後癲癇發作的機制與不良反應
▌3.3 丙戊酸鈉
丙戊酸酯抑制γ-氨基丁酸轉氨酶以增高突觸間隙的γ-氨基丁酸（GABA）水平。研究表明其與苯妥英鈉相比具有相似的療效。然而，丙戊酸鹽也與較高的死亡率相關。丙戊酸鹽的潛在不良反應見表2。儘管這種藥物有效，但由於會增加PTS患者的死亡率，不推薦使用這種藥物。
▌3.4 苯巴比妥
苯巴比妥也用於預防癲癇，可減少突觸末端興奮性神經遞質釋放。該藥物通過隨機對照試驗確定其對嚴重腦外傷患者的影響。傷後使用血藥濃度為10-25 mg/mL的苯巴比妥治療，每月一次，持續3年，隨訪5年。長期預防並未顯示癲癇發生率的降低有統計學意義。苯巴比妥也可導致一些副作用（表2）。此外，與其他藥物（包括卡馬西平，苯妥英鈉和丙戊酸酯）相比，苯巴比妥更容易因其不良反應而停用。由於在短期和長期預防癲癇發作有效性方面的證據總體有限，以及眾多不良影響，這種藥物只能在考慮其他治療方案後使用。
總的來說，在目前的治療方案下，損傷後立即預防對於減少早期癲癇發作是有效的。然而，使用這些藥物並沒有顯示改善長期預後。此外，即使在沒有腦外傷的病人中，它們治療的安全窗口狹窄，可能超過有限的有益效果。
臨床前模型
為了改善治療方案，必須設計臨床前模型來了解PTE的病理生理學。最近，創傷領域鼓勵發展更多的預測創傷性腦損傷的臨床前模型，這些模型應該是一致的，可再生的，最重要的是具有臨床相關性（表3）。臨床前創傷性腦損傷模型將模擬人類腦外傷的損傷機制和病理過程，包括PTE的產生。在過去的十年中，最常見的PTE臨床前模型是大鼠液壓衝擊損傷模型聯合戊四氮（PTZ）處理。其他模型包括重物墜落模型聯合PTZ、控制性皮層撞擊模型（CCI）聯合PTZ、CCI聯合電休克（見表3）。這些模型已被用於揭示損傷進展導致癲癇的新機制。CCI和液壓衝擊損傷模型是典型的侵襲性損傷，而閉合性損傷在患者中更為常見。由於分別模擬了加/減速損傷和挫傷，爆炸模型和重物墜落可能在臨床上更相關。
表3總結了一些研究中出現的TBI的臨床前模型，動物模型，嚴重程度，是否給予二次衝擊，以及其採取的處理與發現
目前使用的模型很少能在沒有藥物的情況下誘導PTE的自然進展，並且需要非常嚴重的損傷，或者需要動物非常年輕，或者非常老，因此更容易發展為PTE。雖然誘導自然PTE的模型是理想的，但嚴重的TBI模型會導致死亡增加。
在嚙齒類動物中難以產生自然進展PTE有幾個原因。最突出的原因是檢測能力不足。與人類不同的是，嚙齒類動物通常不會產生類似癲癇發作的明顯跡象。因此，與行為表現的觀測相比，大腦成像或電子掃描這類檢測變得至關重要。
此外，嚙齒類動物的壽命較短，因此可能無法充分描繪出PTE發展所必需的時間過程。為了產生穩健的效果，經常使用能造成嚴重腦損傷的損傷模型。
因此，雖然已有模型顯示了相關的損傷機制和病理包括PTE，但由於其相關的高死亡率，它們在常規實驗研究中的可行性有限。因此，未來優化的PTE模型可能是一個閉合性中度TBI，可以在更短的時間內產生自然癲癇發作，且長期持續發作。目前，這種類型的模型還沒有建立。然而，由於有證據表明血腦屏障（BBB）的破壞誘導早期癲癇發作，因此建議在未來的模型開發中加入血腦屏障破壞。
此外，未來TBI臨床前模型的評估應系統監測幾個要素，以促進模型開發和優化，包括確定這些模型癲癇發作的時長和長期癲癇發作的持續時間。此外，通過腦電圖（EEG）來確定癲癇的次數和類型可使臨床前模型的評估更統一。此外， 使用幼年嚙齒類動物可能並不對應臨床最典型TBI人群。在未來的研究中，使用成年齧齒動物是有益的。
為了建立一個更自然的癲癇發作過程，需要研究構建一個更加具有臨床相關性的TBI模型。最近的PTE模型已經縮短了癲癇發生的潛伏期，但仍不能避免使用誘發癲癇的化合物或電休克造成的二次損傷。大多數PTE模型使用PTZ作為癲癇發作的藥理誘導劑，其他PTE模型在TBI後使用紅藻氨酸（KA）。
由表3所示的研究機制決定選擇哪個誘導癲癇發作的化合物。PTZ通過抑制抑制性神經遞質GABA（去抑制）誘發癲癇，KA通過激活興奮性神經遞質穀氨酸誘發癲癇。例如，在研究NMDA的興奮毒性機制時，KA可能是TBI後一個很好的二次損傷。雖然這兩種化合物在癲癇領域得到了驗證，但TBI後由藥理學造成繼發性損傷仍值得進一步研究。
目前尚不清楚是什麼原因導致了人類遲發性癲癇發作，它可能與慢性神經炎症或其他特發性損害有關。二次衝擊模型可以用來構建癲癇發生發展的過程;但是為了有效地模擬臨床前的PTE，必須提高對閾下劑量的重視以降低癲癇發作的閾下劑量。理想情況下，該模型將採用低於閾值的藥物幹預或較低強度的二次衝擊來誘導癲癇全面發作。
損傷機制
▌5.1 穀氨酸興奮毒性
合適的模型有助於提高對癲癇病灶急性產生的了解。動物模型顯示，在損傷後的最初幾天內，小分子核糖核酸（microRNAs）的破壞導致向癲癇性活動的轉變。被破壞的microRNA加劇穀氨酸介導的興奮毒性。
穀氨酸毒性可能是通過受損血細胞中鐵釋放導致的，這些受損的血細胞從被破壞的血腦屏障中擴散出來。剩餘的存活的神經元參與功能或結構適應，如軸突出芽，導致隨後的高興奮性風險增加。與穀氨酸同時發生變化的是，海馬內釋放GABA的中間神經元大量減少，導致損傷後早期的去抑制增強。
▌5.2 神經炎症
傷後的數天，受損的大腦區域會啟動細胞危險反應，細胞危險反應由一系列的傷害級聯反應組成，會打破機體穩態。部分反應依賴於雷帕黴素（mTOR）信號通路相關靶點，導致組織損傷和持續的興奮毒性。特別是mTOR1c（雷帕黴素靶蛋白1c）在PTE的病理檢查中被發現。急性神經炎症激活Akt蛋白，Akt能磷酸化mTOR並導致細胞死亡。但仍需要進一步的研究來闡明mTOR激活的長期效應。
另一個重要的亞急性反應是由toll樣受體介導的。toll樣受體觸發天然免疫系統，調節非天冬氨酸穀氨酸通道。損傷後，這些toll樣受體的激活可導致穀氨酸興奮性持續數周。Wang和他的同事發現，在給予紅藻氨酸後toll樣受體上調。具體而言，toll樣受體4與外傷後顳葉癲癇發作有關。腦膠質細胞上的toll樣受體在損傷後會引發強烈的膠質細胞增生反應。
在最初的損傷級聯反應後，繼而由激活的星形膠質細胞和小膠質細胞介導產生神經炎症。神經炎症可以在損傷後持續數月。磷脂酶A2和脂質代謝的上調在損傷幾個月後仍繼續激活神經炎症級聯反應。傳統上促進質粒形成的Plaur基因突變可能使某些個體在損傷後更易產生神經炎症。通過選擇性的大腦降溫來減少這種炎症被證明是有效的，可以預防嚙齒類動物模型中的遲發性癲癇發作。
最近的證據表明，白細胞介素1β是一種腦脊液標記物，可預測PTE患者持續的神經炎症。
▌5.3 tau 病理學
遲發性癲癇在損傷後數年內與tau蛋白過磷酸化和神經變性損傷相關（圖1）。鋅穩態的不平衡可能導致PTE患者的tau病理改變。鋅水平的升高已被證明會在tau神經元中產生活性氧，這可能會導致癲癇發作。TBI也會導致A型鉀通道的破壞，進而導致活性氧的釋放和海馬區神經損傷。在首次癲癇發作後，通常可見內嗅皮層和嗅周皮質的實質性萎縮。此外，mTOR複合物1與神經退行性變有關，導致持續癲癇發作和海馬區苔蘚纖維出芽增加。這些臨床前數據類似於用纖維束成像觀測到TBI患者持續性膠質細胞增生，空化和海馬硬化。在PTE患者中，海馬硬化與tau蛋白變性有關。
圖1.TBI後最初的急性損傷（小時-天)引起穀氨酸興奮和硬化。過度興奮產生活性氧，導致細胞損害。這個過程是由microRNAs調控的。在亞急性時間點（天-周)，toll樣受體和非天冬氨酸-穀氨酸受體的激活導致炎症的發生。這些進一步的損傷加劇了穀氨酸毒性造成的損害，並導致游離鐵進入細胞。隨著時間的推移（數月或數年)，這種損傷會導致tau蛋白聚集。Tau與鋅相互作用，產生進一步的自由基損傷，降低遲發性癲癇的閾值。
▌5.4.機制的總結
在急性期，穀氨酸興奮毒性介導早期癲癇發作。隨著時間的推移，繼發性損傷級聯反應會激活下遊的長期級聯，如mTOR激活和toll樣受體上調。這些亞急性的變化促進了向PTE的轉變。Tau病理改變可進一步促進癲癇發生，增強慢性神經變性。
新靶點
選擇具有潛在療效的化合物取決於兩個重要特徵。這種化合物的靶點是與癲癇發生發展相關的重要通路嗎?它的副作用較小嗎?一旦這些問題得到了成功的解答，將化合物用於治療還是預防是很重要的。治療可以減少癲癇發生後發作的次數。預防可以防止癲癇的發生或較晚發作。
雖然既往的研究重點一直是在創傷後癲癇急性發作的醫療管理和/或預防，但最近的研究已將重點轉移到創傷性癲癇發作和遲發性癲癇發作之間的潛伏期，後者發生在創傷後數年。這些研究已經探索了許多治療靶點，包括直接或間接調節神經遞質（即AEDs)，細胞內信號轉導，大麻素受體，炎症，低體溫誘導和生酮飲食的效用。這些研究的結果得到了廣泛的關注，我們下面將簡要總結這些研究的結果。
▌6.1 治療
SR141716A，又稱利莫那班和阿康普利亞，一種大麻素CB1受體的逆激動劑，以前作為食慾調節劑適用。Echegoyen和他的同事在TBI後癲癇發作閾值的臨床前期研究中對該藥物進行了研究。在TBI後6周，採用橫向液壓衝擊模型和紅藻氨酸誘發癲癇，研究者評估了SR141716A調節紅藻氨酸誘發癲癇的潛伏期和TBI後總時間的作用。與載體相比，SR141716A減少了癲癇發作的潛伏期，減少了TBI後的總時間。然而，當該化合物在受傷後20分鐘使用時，沒有觀察到任何保護作用。儘管臨床前研究很有前景，但由於抑鬱症和自殺傾向的比例增加，該化合物從市場上撤下。
Minozac是一種很有前途的抗炎藥，目前正用於治療許多神經系統疾病，如阿爾茨海默氏症和多發性硬化。這些作用能否長期持續，以及這種化合物是否會在臨床上進行評估，還有待觀察。無論如何，這些初步研究顯示炎症是TBI後癲癇發展的治療靶點。
▌6.2 預防
由於抗癲癇藥物治療（AED）在癲癇治療中的應用常常達不到理想的效果，人們對替代治療方法和技術進行了大量的探索。在臨床文獻中最常見的討論之一是生酮飲食的實施。酮體已被證明具有抗驚厥作用，禁食可減少癲癇患者的癲癇發作次數（圖2）。Schwartzkroin和他的同事在一項臨床前研究中使用了這種方法，研究了橫向液壓打擊損傷後氟醚誘導的癲癇易感性。然而，在本研究中，在考慮癲癇發作閾值和持續時間時，飲食方案對發作易感性沒有影響。
圖2.癲癇的新治療方法通常針對GABA和穀氨酸配體通道以及電壓門控陽離子通道的調控。先前探索的治療方法包括:抑制大麻素受體CB1，生酮飲食，囊泡活性的調節。這些治療需要進一步的研究。
另一種預防TBI後癲癇發作的非藥理學方法是低溫。低溫一直被認為是一種潛在的神經保護策略，在某些神經損傷的臨床前和臨床研究中，與保護性行為和生物化學效應相關。
Atkins和他的同事評估了低溫治療在TBI後長期改變戊四氮（PTZ）誘發癲癇的能力。研究表明，在損傷後30分鐘開始給藥4小時後，降低體溫可以減少PTZ誘發的癲癇發作次數，減少苔蘚纖維出芽，但對癲癇發作的嚴重程度沒有影響。
▌6.3 耐藥PTE的治療方案
迄今為止的所有臨床研究都強調對損傷後癲癇的急性控制，沒有發現任何藥物能成功地長期調節癲癇。然而長期控制至關重要，因為即使在受傷後10年，PTE在成人和兒童中的相對風險仍然很高。
儘管廣泛的AED發展（自19世紀80年代以來超過15個第三代AEDs），仍有30-40%的患者對癲癇發作控制不滿意。控制不滿意或醫學上的難治性癲癇，是指兩種不同藥理學藥物仍未能控制癲癇發作，並可通過顳葉皮質中存在神經結構異常（常在PTE中發現）來預測。
目前正在進一步研究N-乙醯半胱氨酸和黃體酮等補充劑對治療PTE的保護作用，但到目前為止，這些結果還未得出明確結論。對於難以控制的病人，如果能在影像學和/或電生理學研究中確定癲癇灶，可以選擇手術切除。對於那些不適合手術切除的患者，可以選擇其他的治療方法，比如放置迷走神經刺激器。
▌6.4未來的研究方向
未來的工作需要闡明與PTE的發生發展相關的臨床前研究和臨床研究中記錄到的復發性興奮性網絡的分子機制，以及調節這些機制的方法。通過改變創傷後過度分支和復發性的樹突分支可能有效。
為此可能需要對涉及神經元生長和發育的分子和通路進行研究。尤其令人感興趣的是JNK介導的信號傳導，這不僅在臨床前和臨床研究中涉及到癲癇的發展，也涉及到與TBI相關的神經變性。但必須仔細考慮靶向JNK通路的潛在副作用。
如前所述，目前的治療或AEDs主要針對電壓門控陽離子通道（電壓門控Na+通道或T型電壓門控Ca2+通道中的α亞基），或調控GABA介導的信號通路。其他與神經傳遞相關的治療靶點已通過分子克隆發現，並將發現更多可能的靶點。這包括許多Ca2+通道亞基和相關蛋白。
同樣的，其他離子通道（A型和M型電壓門控K+通道）和離子型穀氨酸受體可能代表治療發展的其他方向。來自臨床前癲癇模型的新研究發現了一系列額外的靶點，如G-蛋白偶聯受體（GABAB和代謝型穀氨酸受體），神經遞質轉運體（質膜和囊泡轉運體），超極化激活及環化核苷酸調控的陽離子（HCN）通道亞基和連接素。
很明顯，雖然上述靶點代表亞急性期的直接治療，但間接或上遊信號通路可能同樣可行。例如，腦源性神經營養因子（BDNF）長期以來被認為在突觸發生和突觸修飾中發揮作用，但也與癲癇發生有關。BDNF發揮一系列效應，從門控離子通道到蛋白磷酸化，再到TrkB介導的細胞內第二信使級聯的激活。所有這些變化都可能成功地調節離子通道的功能特性。
總結
在TBI後，PTE仍然是一個嚴重的問題。儘管在神經損傷後的頭7天廣泛使用AEDs，但在過去的一個世紀裡，遲發性癲癇的發生率並沒有下降，更重要的是，沒有方法能預防遲發性癲癇。TBI降低了癲癇發作的閾值，但我們對其發生發展過程的理解仍遠遠不足。為了預防遲發性癲癇，必須建立臨床相關的臨床前模型，以探索與癲癇發作相關的重要機制。
值得進一步研究的重要的途徑之一是穀氨酸興奮毒性和TBI後的繼發損害。正如PTZ二次衝擊研究所顯示的一樣，解除對GABA的抑制至關重要。另一個需要重點研究的領域是癲癇發作和神經變性之間的關係。
儘管PTE的機制很複雜，但目前正在進行臨床前研究的一些新療法很有前途。在向臨床試驗過渡的過程中，隨著新方法和治療手段的發展，必須仔細考慮其有效性，安全性和生物利用度。提高對PTE的全面理解將有助於未來選擇性地採取措施治療和預防遲發性癲癇。
關鍵點
1.創傷後癲癇是腦外傷患者至關重要的問題，沒有有效的治療方法來預防遲發性癲癇發作。
2.構建能充分反映創傷後癲癇的病理過程的臨床前模型，對於更好地理解損傷的發生發展機制至關重要。
3.新的治療方法可能會針對那些聯繫急性損傷與慢性改變的通路。
本文來源：中國癲癇病友會
本文作者：莫煜楠 彭倩宜
責任編輯：陸離先生
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