MYC促進範可尼貧血骨髓幹細胞功能障礙

2020-12-23 科學網

MYC促進範可尼貧血骨髓幹細胞功能障礙

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/9/30 23:26:03

美國哈佛醫學院Alan D. D』Andrea研究組發現，MYC促進範可尼貧血骨髓幹細胞功能障礙。該項研究成果於2020年9月29日在線發表在《細胞—幹細胞》雜誌上。

研究人員表示，範可尼貧血（FA）患者的骨髓衰竭（BMF）是由造血幹細胞和祖細胞（HSPCs）功能失調導致的。

 

為了確定BMF的決定因素，研究人員對FA患者的原發性HSPC進行了單細胞轉錄組分析。除了p53和TGF-β通路基因的過表達外，研究人員還發現了MYC高水平表達。研究人員相應地觀察到FA骨髓（BM）中表達高水平TP53或MYC的不同HSPC亞群的共存。用BET溴結構域抑制劑JQ1抑制MYC表達降低了FA患者HSPC的克隆潛力，但挽救了FA小鼠HSPC的生理和遺傳毒性應激，從而表明MYC促進了增殖，同時增加了DNA損傷。

 

高MYC的HSPC顯示出細胞粘附基因的顯著下調，這與FA HSPC從骨髓向外周血的排出增強有關。研究人員推測MYC過度表達會損害FA患者的HSPC功能，並導致FA骨髓衰竭。

 

附：英文原文

Title: MYC Promotes Bone Marrow Stem Cell Dysfunction in Fanconi Anemia

Author: Alfredo Rodríguez, Kaiyang Zhang, Anniina Frkkil, Jessica Filiatrault, Chunyu Yang, Martha Velázquez, Elissa Furutani, Devorah C. Goldman, Benilde García de Teresa, Gilda Garza-Mayén, Kelsey McQueen, Larissa A. Sambel, Bertha Molina, Leda Torres, Marisol González, Eduardo Vadillo, Rosana Pelayo, William H. Fleming, Markus Grompe, Akiko Shimamura, Sampsa Hautaniemi, Joel Greenberger, Sara Frías, Kalindi Parmar, Alan D. D』Andrea

Issue&Volume: 2020-09-29

Abstract: Bone marrow failure (BMF) in Fanconi anemia (FA) patients results from dysfunctionalhematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs). To identify determinants of BMF,we performed single-cell transcriptome profiling of primary HSPCs from FA patients.In addition to overexpression of p53 and TGF-β pathway genes, we identified high levelsof MYC expression. We correspondingly observed coexistence of distinct HSPC subpopulationsexpressing high levels of TP53 or MYC in FA bone marrow (BM). Inhibiting MYC expression with the BET bromodomain inhibitor(+)-JQ1 reduced the clonogenic potential of FA patient HSPCs but rescued physiologicaland genotoxic stress in HSPCs from FA mice, showing that MYC promotes proliferationwhile increasing DNA damage. MYC-high HSPCs showed significant downregulation of cell adhesion genes, consistent withenhanced egress of FA HSPCs from bone marrow to peripheral blood. We speculate thatMYC overexpression impairs HSPC function in FA patients and contributes to exhaustionin FA bone marrow.

DOI: 10.1016/j.stem.2020.09.004

Source: https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(20)30450-1

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