2020年這個突如其來把世界打得個措手不及的「鼠年」終於over了。
2021年伊始，一部溫暖的電影，《送你一朵小紅花》，讓凜冽寒冬中的很多人都流下了熱淚。128分鐘的電影讓人想起了我們身處的這個真實而現實的世界。人吃五穀雜糧，孰能無病？生病了怎麼辦？生大病了怎麼辦？有一句話曾經廣泛傳播，那就是：「你不是一個人在戰鬥！」。那麼，我們是否可以類比說：「您不是一個人在生病！」，背後是一個家庭，很可能是一個大家庭。
2020年的最後一天上映，2021年1月16日票房已經突破十一億，《送你一朵小紅花》成為了一枚叫好又叫座的「重磅炸彈」。「重磅炸彈」這個詞對於醫藥界朋友們來說再熟悉不過了，幾乎每一家製藥公司、每一位製藥專業人士都渴望職業生涯中能夠開發出一款重磅炸彈級別新藥，治病救人，惠及蒼生。
另兩部和醫藥有關的重量級電影就是2015年8月13日上映的《滾蛋吧，腫瘤君！》和2018年7月5日上映的《我不是藥神》。作為一部現象級大片，《我不是藥神》引發了全社會關於藥品可及性和藥品價格的激烈討論，票房高達30.7億人民幣。憑藉著在《我不是藥神》的表現，徐崢奪得了金馬獎最佳男主角獎。
從2015年上映的《滾蛋吧，腫瘤君！》到2018年上映的《我不是藥神》，再到剛剛上映的《送你一朵小紅花》，這個時間段與中國波瀾壯闊的醫藥改革完全重合。這場規模、廣度、深度、力度、影響力和效果都史無前例的改革成為中國乃至全人類的一個重要事件，值得我們紀念、思考、分析。現在利用這個寶貴的機會和朋友們分享一點關於中國新藥研發的心得，希望拋磚引玉，供朋友們參考，激發大家一起頭腦風暴，共同探討。臨床研究是藥物研發過程中非常重要的一個環節，一般包括一期、二期、三期和上市後的四期臨床試驗。
臨床試驗都要設置研究的終點，「終點」的英文是「Endpoint」，美國著名的醫藥媒體就叫「Endpoints News」。臨床試驗的終點一般包括主要終點（primary endpoint）和次要終點（secondary endpoint），分別是設計者根據研究目的而確定的主要和次要的觀察指標。主要終點一般一到三個，是與臨床試驗所關注的主要問題（主要目的）直接相關的，能夠提供關於在研藥物的安全性和有效性的最具臨床意義和令人信服的證據。次要終點可以有多個，多數情況下它們提供支持作用和幫助研究者收集更多信息。
以當下非常普遍的抗腫瘤藥物臨床試驗為例，常用的終點可分為三類：
基於死亡事件的終點，如總生存期（overall survival, OS）及OS率；
基於腫瘤測量的終點，如採用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors, RECIST）評估的客觀緩解率（objective response rate, ORR），或基於RECIST和訪視的至進展時間（time to progression, TTP）、無進展生存期（progression free survival, PFS）和至治療失敗時間（time to treatment failure,TTF）等；
基於症狀評估的終點，如疼痛的減輕、生活質量（quality of life, QoL）和患者自評結果（patient reported outcomes, PRO）等。
除了主要終點、次要終點之外，還有複合終點、探索性終點、安全性終點、替代終點。
毋庸置疑，終點的設置，尤其是主要終點的設置，非常重要，直接影響到一個臨床試驗的成敗。
那麼，我們是否可以借鑑臨床試驗的這些重要概念，對更加宏觀的新藥研發這一複雜工程也設置一下主要終點和次要終點呢？
對於新藥研發，大到一個國家乃至全球的行業，小至一個具體的研發項目，我們在規劃之時也認真考慮並設置正確的主要終點和次要終點。正如史蒂芬·柯維（Stephen R. Covey）在《高效人士的七個習慣》（The 7 Habits of Highly Effective People）一書中提到的第二個習慣，以終為始（Begin with the end in mind）。
可以考慮的指標無外乎：
1. 在研藥物安全、有效，可以滿足未被滿足的臨床需求
2. 在研藥物方便患者使用，可以提高患者的體驗和依從性
3. 在研藥物上市後價格親民，可及性及可負擔性高
4. 解決缺醫少藥、望藥興嘆的窘境、困境
5. 解決國家、地區及全球公共衛生危機，比如當下的新冠病毒疫情
6. 在研藥物具有全新的生物學/作用機制
7. 在研藥物的活性成分具有全新的骨架/結構
8. 擁有自主的智慧財產權，不侵犯第三方的智慧財產權
9. 在研藥物上市後大賣，研發公司獲得豐厚的經濟效益
10. 公司股價大漲，公司或者IPO，或者被MNC收購，投資人獲得豐厚的收益
11. 實現創始人及團隊的新藥夢想，對自己的創新想法進行驗證，實現創新情懷
12. 創始人及團隊每一位有貢獻的成員升職加薪，物質精神雙豐收
13. 發表高質量的文章
14. 其它
上面我們簡單討論了全球範圍內新藥研發的主要終點和次要終點，接下來，我們聚焦中國新藥研發。
當然，新藥研發本身也不是終點，而是臨床實踐的起點，真實世界的廣泛使用和對中國高發高死亡疾病的患者治癒或延長生命，提高生活質量，降低支付負擔才是藥物研發真正的終點。
如前言中所述，當下，中國的新藥研發處於一個千載難逢的好時代，百靶競技，百鍊創新，百家上市，百藥爭先！從Licensing in到Licensing out，到聯合開發、JV、M&A.中國新藥研發的春天已經到來，欣欣向榮，越來越多的新藥在中國同步或率先上市。
在這個摸著石頭過河的實踐過程中，關於中國新藥研發的現狀和未來，業界有著不同的聲音，有看好點讚的，有消極擔憂的，尤其是集採、醫保國談以來，大家在質疑中國新藥研發是否有真正的創新，質疑「license in」這一模式的價值、作用、長期影響。百花齊放，百家爭鳴，這些爭論都是正常的，也是應該受到歡迎和被鼓勵的。
近幾年，行業會議中以及行業資訊文章裡，「me-too」、「me-better」這兩個詞出現的頻率極高。比較多的人認為中國現在的創新藥是站不住腳的，他們認為這些藥就是改變結構的「me-too」、「me-better」。
究竟什麼是創新藥？大家紛紛提出自己的觀點、看法。
我們希望提出的一點就是：
創新是工具，是途徑，目前這個階段大部分公司是否應該把創新列為次要終點，而不是主要終點呢？
是否應該首先聚焦開發安全、有效的藥物而解決當下無藥可用或無普通大眾可以負擔得起的好藥這一問題呢？
大家在討論之前是否知道中國的高發高死亡疾病都有哪些嗎？
是否知道中國特有的，比歐美更多發病率的疾病有哪些嗎？
這些疾病中國的五年生存率分別是多少呢？
而且，關於「創新」的理解不應僅僅局限於原創的作用機制、生物學、化合物骨架和結構，創新無處不在，臨床試驗方案、註冊申報方案、商業化模式等方方面面都可以創新。
其次，創新也不是一個固定的值，而應該是一個範圍，由微小到巨大。
第三點，創新也應該是一個漸進的動態的過程，從仿製到仿創到原創。
第四點，創新也應該是根據當時所處的階段而制定並適時調整的。
談到以解決中國無藥可用或無負擔得起的好藥這一問題為主要終點，而不是把創新作為主要終點，筆者認為埃克替尼（凱美納）應該是一個非常合適的例子。
提起凱美納，不可不提易瑞沙（吉非替尼）和特羅凱（厄洛替尼），不可不提十多年前中國肺癌藥物的狀況。
過去的二十多年裡，肺癌一直是全世界第一號癌症殺手，每年因肺癌而死亡的人數超過乳腺癌、前列腺癌和腸癌的總和。2004年世界衛生組織發表的GLOBOCAN癌症報告的最新調查數據顯示：
在肺癌中，非小細胞肺癌（NSCLC）最為常見，約佔肺癌病例的80%。2000年全球有超過120萬人被診斷為肺癌，超過100萬人去世。2003年美國大約就有15.7萬名患者死於肺癌。而美國非小細胞肺癌藥物市場總計超過10億美元，彼時預計在2011年將增長至45億美元。
在中國，彼時的統計數字為每年約有31.7萬人被確診患上非小細胞肺癌，約有27.2萬人死於此疾病。所以二十一世紀之初，包括中國、美國在內的全球迫切需要一款攻擊非小細胞肺癌的威力武器。
而且，與其他肺癌不同的是，EGFR突變的非小細胞肺癌中國和亞洲的發病率遠高於歐美，約佔非小細胞肺癌的40%。
作為世界上第一個表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR）抑制劑，易瑞沙是癌症治療領域的一個新突破，基於不同於細胞毒性藥物的作用機制而改變了傳統的治療手段，為既往化療失敗的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者及其家人帶來新希望。
2002年7月，日本批准將易瑞沙應用於無法手術治療或復發的非小細胞肺癌患者的治療。2003年5月1日，澳大利亞也批准了易瑞沙。2003年2月，歐盟接受了易瑞沙的上市申請，另外，還有12個國家早已啟動了易瑞沙的上市申請，且審批程序已接近尾聲。2003年8月，易瑞沙獲得FDA的批准。彼時，易瑞沙對包括結直腸癌、乳腺癌、腦癌、頭頸癌以及前列腺癌在內的其它實體腫瘤的二期臨床研究也在進行中。
也就是說，2003年，易瑞沙已在包括日本、中國香港、印度尼西亞、韓國、菲律賓、中國臺灣、馬來西亞和新加坡在內的超過30個國家和地區上市，而中國大陸不在其中，中國大陸的患者及其家庭還像《我不是藥神》所描述的那樣忍受著疾病的折磨，直至2005年2月25日。
那一天，全球領先的製藥公司阿斯利康宣布，易瑞沙經國家食品藥品監督管理局批准正式在中國上市，用於治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。易瑞沙中國進口藥品註冊臨床試驗（驗證性單臂試驗）於2003年11月至2004年8月間進行，試驗結果和易瑞沙在其他東方人群中的臨床數據相一致。
另一款著名的藥物，特羅凱，則來得更晚一些。2007年3月17日，上海羅氏製藥有限公司宣布，新型高效的靶向治療藥物特羅凱正式在中國上市，用於晚期非小細胞肺癌在既往化療失敗後的三線治療。特羅凱適用於所有非小細胞肺癌患者，分別於2004年11月和2005年9月在美國和歐洲通過審批，用於化療失敗後的非小細胞肺癌的二/三線治療，已在全球超過75個國家獲批上市。
開發凱美納的貝達藥業成立於2003年1月。成立之時，中國沒有治療非小細胞肺癌的好藥，所以儘快讓中國的非小細胞肺癌患者用上靶向藥成為他們的目標，也就是公司和項目的主要終點。經過8年堅持不懈的努力，2011年6月份，國家一類新藥鹽酸埃克替尼（凱美納）獲得國家食品藥品監督管理局頒發的新藥證書和生產批文，第一個適應症是晚期非小細胞肺癌。凱美納於2011年7月份正式上市銷售，上市8個月銷售收入即突破1億元人民幣。
2016年5月20日，貝達藥業正式宣布，根據國家藥品價格談判部際聯席會議審議通過的關於「國家藥價談判試點」的結果，凱美納降價超過50%成為唯一通過此次國家醫保價格談判的國產創新藥，此舉事實上大大減輕參保人群服用此藥的經濟負擔，從而使更多的晚期肺癌患者享受到這一科技成果創造的益處，開創了國產創新藥倒逼同類進口藥降價的先河。上市九年，凱美納已經讓28萬多晚期非小細胞肺癌患者受益。
備受關注的凱美納一直被視為「國產易瑞沙」，有些還認為凱美納的結構與特羅凱的更加接近。
易瑞沙（吉非替尼）、凱美納（埃克替尼）、特羅凱（厄洛替尼）不少朋友對凱美納的創新性提出疑問，他們認為這個藥物的MOA不是原創的，API的結構中只是把兩個支鏈連接了起來。
簡言之，這款新藥的創新程度沒有達到他們認定的標準。然而，這些只是限於表面的非專業看法。
新藥研發的奧秘之處在於一個細小的結構變化可以帶來藥物性質的大幅度改變，優化提升藥物的安全性和有效性，賦予其內在的化學基礎和邏輯性。
凱美納結構設計的核心是在國際上首次將冠醚環應用於藥物結構，發明全新化學結構，並由此構建出新的藥物構效關係，使其具有獨特的藥物性質，包括激酶抑制活性、細胞增殖抑制和藥代動力學性質等，成為化合物新穎性和創造性的關鍵。
國家專利局化藥部的審評專家在學術討論會上就多次以凱美納為例，讚揚其專利設計的突破和創新，並以該專利申請為原型拍成微電影宣傳。
事實上，凱美納與特羅凱和易瑞沙相比，具有優良的藥效和更好的安全性，在與易瑞沙頭對頭的隨機、雙盲ICOGEN註冊臨床研究中，凱美納的PFS為4.6個月，易瑞沙為3.4個月，主要療效指標延長了34%，主要不良反應為皮疹和腹瀉，發生率明顯少於進口藥。
這項研究成果被《柳葉刀•腫瘤學》（The Lancet Oncology）全文發表，國際知名腫瘤專家、美國科羅拉多大學教授Ross Camidge博士在編者按中，評價凱美納開啟了中國抗癌藥研究的新紀元，是國際腫瘤領域的裡程碑，ICOGEN試驗是對中國抗腫瘤新藥最重要的貢獻。兩次中國專利金獎和中國化學製藥行業首個國家科技進步一等獎也都是對其創新價值的認可。
直觀地看，如果我們把MOA和分子骨架必須完全新穎作為主要終點，那麼，這不是研發凱美納的終點和目的。
考慮到十多年前中國非小細胞肺癌患者面臨的緊急情況，把讓中國患者儘快用上世界同水平而且可以負擔得起的好藥這一目標作為主要終點以及不侵犯第三方智慧財產權等作為次要終點，那麼凱美納就是一個非常成功的範例。
凱美納上市後真實世界的研究目前已收集了超過25萬患者的數據，並且深入推進開展了80多項學術研究。
其中，凱美納對比傳統化療的CONVINCE研究成果在線發表於國際期刊《腫瘤學年鑑》（Annals Of Oncology），獨立評審的中位PFS凱美納組為11.2個月，顯著優於化療組的7.9個月（HR=0.61，95% CI 0.43-0.87，P=0.006）。這項研究確立了凱美納在EGFR基因突變晚期肺腺癌的一線治療價值，為EGFR突變NSCLC患者提供了一種毒性更小、獲益更多的治療新選擇。
評價凱美納與全腦放療（WBI）治療EGFR突變的晚期非小細胞肺癌腦轉移患者療效和安全性的BRAIN研究成果發表於《柳葉刀•呼吸醫學》（The Lancet Respiratory），研究結果顯示，16.5個月的中位隨訪期後，凱美納組與WBI組的中位iPFS分別為10.0個月和4.8個月。兩組的≥3級不良反應發生率分別為8%和38%，表明凱美納可能是這部分患者群體一線治療的更好的選擇。凱美納加量用於治療EGFR 21外顯子L858R突變（21-L858R）晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的INCREASE研究成果被《臨床腫瘤研究》（Clinical Cancer Research）在線發表。
研究結果顯示，21-L858R突變高劑量患者組 mPFS 明顯長於常規劑量患者組（12.9個月 vs. 9.2個月），客觀緩解率（ORR）也更高（73% vs. 48%），皮疹、腹瀉和轉氨酶水平升高仍然是所有組中最常見的不良事件，其中大多數為1/2級且可控制，可以成為一種新的治療選擇。就在近日召開的WCLC上，凱美納EVIDENCE 研究數據在會上發布，凱美納治療組中位DFS為46.95個月，標準輔助化療組中位DFS為22.11個月（HR=0.36，95% CI 0.24-0.55，p＜0.0001）；DFS亞組分析結果顯示凱美納均優於標準輔助化療，進一步證實凱美納是EGFR敏感突變NSCLC患者輔助治療的新希望。目前凱美納術後輔助適應症已經進入CDE優先評審。
總結一下，本文通過凱美納這個案例，希望強調根據階段制定合適的創新策略和打法的重要性和必要性，不要為了創新而創新。與此同時，我們真誠希望提出或強調「中國新藥研發的主要終點和次要終點」這一概念，希望幫助行業和企業在立項之時和激烈討論之時進一步地思考。主要終點明確了，很多問題可以比較容易地得到解決。
希望這點心得對行業和企業有點滴幫助，希望《我不是藥神》、《滾蛋吧，腫瘤君！》和《送你一朵小紅花》中的患者、華夏大地上的老百姓們擁有更多更好的良藥！希望中國新藥的創新程度越來越高！
本文第一稿完成於2021年1月16日。2021年2月2日，筆者欣喜地看到著名的「菠蘿因子」公眾號發表了對彭彬博士的專訪文章，題目為「成功標準不該看誰的公司上市了，而是看誰做的藥上市了 | 對話彭彬博士」。
彭彬博士現任上海岸邁生物首席醫學官，之前擔任諾華製藥全球腫瘤轉化醫學上海中心執行總監，曾參與著名藥物「格列衛」等抗癌創新藥臨床研發。彭博士認為，「從藥物研發的角度看，我覺得成功的評判標準不能看哪個公司上市了，更多的是看真正地把產品能成功推上市。」 筆者認為，本文希望表達的核心理念與彭博士的觀點有很大程度上的異曲同工之處。
「奇文共欣賞，疑義相與析」。歡迎朋友們批評指正，一起切磋探討！謝謝大家！
參考資料：
1. 臨床試驗中的主要終點和次要終點分別是什麼含義？
2. 五花八門的臨床研究終點，傻傻分不清楚？
3. 貝達藥業股份有限公司官網
4. 抗癌藥易瑞沙通過FDA審批
5. 國外爭議藥易瑞沙中國上市
6. 羅氏公司宣布創新靶向抗癌藥特羅凱中國上市
7. 抗癌新藥凱美納通過國家醫保價格談判,唯一國產藥入圍
8. 成功標準不該看誰的公司上市了，而是看誰做的藥上市了 | 對話彭彬博士
9. 其它公開資料
郭勁松，畢業於哥倫比亞大學化學系，獲得博士學位，並從事博士後工作兩年，對抗癌藥物Ecteinascidin 743的實驗室全合成研究做出一定的貢獻。之後加入默沙東公司工藝研發部，擔任高級研究科學家。回國後在藥明康德/合全藥業工作十年，負責項目管理、商務拓展等業務。2018年加入海和生物，創辦公司的BD部門，擔任商務拓展資深總監。基於對新藥研發的了解和對新媒體的熱愛，2019年開始全力打造他業餘時間創辦的藥時代，一個「聚焦新藥研發，薈萃行業精華，分享交流合作，共築健康天下」的一體化平臺，該平臺得到了十多萬專業人士的信任和支持。目前還擔任藥時代參與創辦的中國NASH新藥聯盟的秘書長、《藥學進展》編委。恆瑞首現億級股權投資，這家從不license in的低調藥企憑什麼？
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