上市數十年 精神藥物「氯胺酮」的開發仍然在路上!

2020-12-10 健康一線視頻網

文 | 藥瘋

抑鬱，全球範圍患病率已高達3%~5%，尤其是重度抑鬱，經藥物全療程足量治療後仍存在30%的難治性抑鬱，故當前臨床需求仍為嚴重亟需！抗抑鬱藥物也是因此而層出不窮！而在眾多已上市藥物當中，值得一提的品種，當屬（艾司）氯胺酮，其在歷經數十年臨床使用後，終於2019年通過劑型的改良而正式轉戰抗抑鬱領域，並成為全球唯一可快速起效的抗抑鬱藥，引起了業界的廣泛關注！

鹽酸氯胺酮已上市50年

1970年2月，Par Sterile Products（Endo子公司）開發的鹽酸氯胺酮（一種環己酮衍生物），獲美國FDA批准上市，臨床用於麻醉，商品名為Ketalar®。該品種最初於1962年由Stevens合成，1965年由Corssen和Domino首次在人體應用，且除已獲批的麻醉適應症外，還開展了疼痛、抑鬱、精神分裂等臨床試驗。

圖1.1 情緒障礙中&氯胺酮作用於NMDA的信號通路

來源：https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.02.024

艾司氯胺酮2019挑戰抑鬱

1997年8月，作為氯胺酮的右旋異構體，鹽酸艾司氯胺酮於德國獲批上市，商品名Ketanest®，為靜脈注射劑，用於麻醉和鎮痛。PS：靜脈注射艾司氯胺酮易導致成癮性，給醫生在臨床實踐中帶來很大的困難，因此如何選擇一個安全及有效的使用方法極為重要。

2019年3月，強生公司開發的S-氯胺酮鼻噴劑作為全球唯一可以快速起效的抗抑鬱藥在美國獲批上市，並於2019年12月獲EMA批准，商品名為Spravato®。此次批准是基於一項1700多例TRD成人患者參與的III期臨床試驗的結果，該項研究結果顯示：在短期研究中，與安慰劑聯用口服抗抑鬱藥組相比，Spravato治療組的患者在治療第4周時抑鬱症狀明顯改善；且在長期研究中，與維持安慰劑和口服抗抑鬱藥方案的患者相比，Spravato聯合治療使病情復發風險降低51%。

除上述信息，鹽酸艾司氯胺酮還曾獲得美國FDA授予的兩項突破性療法認定，包括治療耐藥性抑鬱症（2013年11月）和即將發生自殺風險的重度抑鬱症（2016年8月）。另，其鼓室內注入凝膠製劑（用於治療耳鳴），目前處於臨床III期，且於2016年7月獲FDA授予快速通道。

氯胺酮複方品種的開發

除上述氯胺酮/艾司氯胺酮及其不同劑型的開發之外，針對於氯胺酮的複方製劑，也有品種進入開發，且主要集中於EpiCept公司開發的阿米替林/氯胺酮、氨基苯甲酸丁酯/氯胺酮。

➤ 阿米替林/氯胺酮

該品種屬一種由5-羥色胺再攝取/去甲腎上腺素再攝取抑制劑（阿米替林）和氯胺酮組成的複方藥物，最初是EpiCept（2013年8月已被Immune收購）研發，後與National Cancer Institute達成合作協議；目前處於治療外周神經病變、疼痛、神經毒性和未指定的成人實體瘤的臨床III期試驗階段。PS：2010年，阿米替林/氯胺酮被FDA認定為治療帶狀皰疹後神經痛的孤兒藥；2012年，FDA授予阿米替林/氯胺酮治療化療引起的周圍神經性疼痛快速審批通道。

➤ 氨基苯甲酸丁酯/氯胺酮

該品種屬一種由鈉離子通道拮抗劑（氨基苯甲酸丁酯）和氯胺酮組成的複方，同樣由EpiCept開發，用於治療適應症神經性疼痛曾處於臨床I/II期。

國內氯胺酮相關臨床申請統計

國內，近年關注較多的鼻噴劑劑型（無論是S構型還是R構型），當前均處於臨床階段，試驗數量不多，且尚未有品種獲批生產；而注射劑劑型及聯合用藥則相對較多。

表4.1 國內近5年氯胺酮相關「進行中/已完成」的臨床試驗

國內氯胺酮相關註冊申報統計

國內，氯胺酮相關聯的產品註冊申報，主要有以下幾個品種，即「鹽酸氯胺酮注射液」、「氯胺酮檢測試劑盒」、「嗎啡/甲基安非他明/氯胺酮三合一檢測試劑盒」、「鹽酸右氯胺酮注射液」、「鹽酸艾司氯胺酮鼻用噴霧劑」、「鹽酸艾司氯胺酮注射液」、「鹽酸(R)-氯胺酮鼻噴劑」等。

2000年至今，相關產品獲批生產的有~艾康生物技術有限公司開發的氯胺酮檢測試劑盒、上海凱創生物技術有限公司開發的嗎啡/甲基安非他明/氯胺酮三合一檢測試劑盒以及氯胺酮檢測試劑盒、江蘇恆瑞醫藥股份有限公司開發的鹽酸艾司氯胺酮注射液。

而進一步查詢，對於氯胺酮注射液，國內市場銷售企業主要有福建古田藥業有限公司、江蘇恆瑞醫藥股份有限公司、上海上藥第一生化藥業有限公司、山東方明藥業集團股份有限公司、上海上藥中西製藥有限公司、華潤雙鶴藥業股份有限公司，等。

小結

綜上，即為氯胺酮的簡要信息。雖然，氯胺酮在整個精神領域算不上關注度非常高的品種，但其老藥新用、上市數十年仍不斷開發的過程，非常值得我們借鑑學習。因為，其不僅僅是對當前尚未滿足的臨床需求的一種助力，同時也是開發公司對品種的理解以及相關技術的結合。全球現今已上市太多的治療藥物，開發不完全會是不爭的事實，而從中發現並進行更好的二次開發，也許~也不失為企業一種藥品開發的策略。

參考資料：

1.FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic, FDA, 2019/03.

2.https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.02.024

3.WHO官網信息

4.FDA官網信息

5.CDE官網信息

6.藥物臨床試驗登記與信息公示平臺官網

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