近日，中國科學技術大學蔡剛課題組與南京農業大學王偉武課題組合作，首次在亞納米尺度上描繪出DNA修復的關鍵蛋白ATR激酶的三維結構，從而可以了解這種蛋白對DNA損傷的響應機制，該成果發表在12月1日的頂級學術期刊《科學》上。
細胞通過不斷分裂來修補和替換受損組織，每一次的分裂都需要重新「複印」一次細胞的「遺傳藍圖」。隨著DNA的複製，「錯印」不可避免地發生了，這種損傷若是置之不理，就會導致細胞的死亡。
一旦感受到DNA損傷的跡象，一種叫做ATR激酶的蛋白質就會活化細胞固有修復系統。作為機體負責維持細胞穩態的六大蛋白質激酶之一，ATR蛋白負責啟動細胞對DNA損傷和複製壓力的修復。當這個家族的蛋白質發現了問題，比如DNA損傷，ATR就會激活修復損傷所必須的下遊信號通路。
科學家以「近原子解析度」描繪DNA修復關鍵組分的結構
通過ATR-ATRIP複合物啟動細胞DNA損傷應答
解析ATR激酶的活化機制一直是生命科學領域的核心問題之一。這個問題包括ATR激酶是如何響應DNA損傷的，又是如何被活化的。
論文通訊作者、中國科學技術大學蔡剛教授介紹說，他的團隊利用電子顯微鏡，在3.9埃即0.39納米的精度下構建了酵母中的Mec1-Ddc2複合物的原子模型。這種複合物，對應於人體內的ATR蛋白和它的信號通路伴侶蛋白ATRIP。酵母Mec1-Ddc2複合物和人類ATR-ATRIP複合物具有高度的保守性，結構相似度高。「我們相信從酵母Mec1-Ddc2複合物中獲得的信息，能夠幫助闡明人類ATR-ATRIP複合物的結構和分子機制。」
酵母Mec1-Ddc2複合物的三維結構
蔡剛同時指出，使用頂級的冷凍電子顯微鏡對Mec1-Ddc2複合物進行觀察，可以獲得近原子級別精度的三維結構，該結構已經驗證並拓展了現有的關於ATR的多個發現。
高清結構揭示了ATR激酶活性調控的分子機制和關鍵調控位點，為研製新型ATR激酶抑制劑用於腫瘤治療奠定了結構基礎
蔡剛說，ATR激酶被視為潛在的癌症治療靶點已有很長時間了。高解析度的結構信息揭露了ATR激酶的調控位點，處於待激活狀態的ATR，一旦檢測到DNA損傷跡象，會迅速被激活。「闡明這些位點的調控機制，有望指導新型癌症治療藥物的開發。」
蔡剛教授和他的團隊目前正在對酵母Mec1-Ddc2複合物及人類ATR-ATRIP複合體的不同激活階段進行成像，期望開發特定性更強和效率更高的ATR抑制劑，以便探索優化癌症治療的可能性。