來源：第一財經YiMagazine
疫苗研發成功，只能算跑完新冠對抗戰的上半程
記者| 文思敏
編輯 | 吳洋洋
11月27日路透社消息稱，美國總統川普在26日與美國海外駐軍的感恩節對話中表示，美國新冠疫苗的派發工作將在下周和下下周開始，會優先供應給前線工作人員、醫護人員和老人。
而另一邊，中國方面，新華社旗下的財經媒體也在11月25日發表消息稱，中國國藥集團已向國家藥監局提交新冠疫苗上市申請。提交上市申請過後，接下來就是等待評審的環節。
藥物從試驗成功到正式進入市場是個漫長的過程。若要了解這些疫苗進展究竟如何，這裡有5大關鍵問題值得關注。
「有效性94.5%、95%、70%」，這些數據在說什麼？
根據世界衛生組織發布的數據，目前，共有48個項目進入臨床試驗階段。其中進展較快，進入三期臨床試驗的項目共有11個，中國有5個，美國4個。
三期臨床是臨門一腳。此前的一、二期臨床通常是數十人或者數百人的小範圍測試，受試者挑選的是少數成年的健康人群，一般只能檢測出人體能否產生特異性抗體或者免疫細胞。決定候選疫苗是否真正具備保護效力的門票，還是得看三期臨床。
三期臨床往往會招募數以萬計的受試者，以模擬在真實社會環境下的疾病流行，老年人、少數族裔、不同年齡段的群體均要吸收進來。所以你會看到，這些疫苗的試驗地點分布在北美、南美、歐洲等各個地區，因為試驗需要大量的受試者。
11月消息發布比較頻繁的，可能要屬對Moderna、輝瑞/BioNTech和阿斯利康三組候選疫苗三期臨床中期數據的討論。根據各公司官方發布的消息，Moderna、輝瑞/BioNTech和阿斯利康三期臨床期中數據的效力分別為94.5%、95%、70%（其中一組數據達90%）。
要談論這些數據，我們先要區分兩個名詞：效力（efficacy）和有效性（effectiveness）。效力是指我們在臨床試驗中評估得到的數據，而有效性指的是疫苗在上市過後，用於普通人的預防接種時可受到保護的比例。
這兩個數據不同之處在於，一個是在理想和受控狀態下得到的結果；而一個是在一般情況下得到的結果，它還會受到其他變量的影響。所以，前述三個數據，講的都是效力——在試驗條件下的數據。
拿Moderna的試驗方案舉例，Moderna稱有超過3萬名受試者參與了試驗，其中包括按照1：1比例施打安慰劑的對照研究。也就是說，這裡面會有超過1萬人接種真疫苗，而另外1萬人打安慰劑。接種完第一針，受試者將在28天後接種第二針。
接下來就需要觀察哪些人在真實環境中受到了新冠病毒的感染。這裡涉及到一個概念：臨床終點。臨床終點就是在方案設計裡，用什麼目標來評估試驗。
在Moderna的方案中，他們將有症狀的新冠患者設為臨床終點，而嚴重/無症狀的新冠患者則被列為次要療效終點。原因在於，按照以往呼吸道病毒疫苗研發的經驗來看，以有症狀的病患作為主要終點，更容易判斷有效性。
所以在兩組對照疫苗接種完後，調查人員只要調查在真實環境中有症狀的新冠感染者，其中多少人接種的是安慰劑，多少人接種的是真疫苗，即可評估這種候選疫苗的效力。
Moderna此前在方案中為這一研究安排了三次數據分析，第一次中期數據分析是在感染人數達到53人的時候，第二次是在感染人數達到106人的時候，最終的數據分析將會在感染人數達到151人的時候展開。要等到這麼多人在真實環境中感染，需要5-10個月不等的時間，這也是三期臨床耗時的原因之一。
進度似乎比方案要快一點。目前，Moderna在試驗中共發現了95名感染者。其中90人接種的都是安慰劑，而打了疫苗的感染者是5位。所謂的效力，計算的就是這些志願者裡打過「真實疫苗」後陽性感染者的發生比例。
94.5%、95%都是很高的數據。畢竟中國藥監局、美國FDA、世界衛生組織對於新冠疫苗的效力要求為「不低於50%」，可接受的最短保護時長為6個月、2個月（申請「緊急使用權」時的最低要求）。
三期臨床進展緩慢的另外一個原因，在於要對保護時長開展驗證。要注意的是，這些數據仍然只代表這一階段的試驗數據，更多的數據還有待觀察。
阿斯利康的三期數據飄忽不定，到底行不行？
阿斯利康是幾組領跑選手裡最具有爭議的一位。這主要還是因為他們讓人感到困惑的實驗數據。
目前大多數候選疫苗都是兩針劑注射，阿斯利康也是。但是阿斯利康的試驗人員在做試驗的時候沒有統一劑量，這導致他們的數據有三種計算方法。
阿斯利康的產品在兩針都以全劑量給藥時，疫苗有效性為62%；但在實驗人員犯錯後，初劑以半劑量給藥，第二劑以全劑量給藥時，疫苗有效性達到了90%。所以阿斯利康給出的最終數據是合併兩種給藥方案後給出的平均療效——70%。
路透社在11月24日報導，阿斯利康的醫藥研發執行副總裁Mene Pangalos稱，注射一半劑量的操作是出於偶然因素。原本計劃全部是全劑量注射，但是研究人員發現，部分受試者在接種第一劑過後的副作用比預期中輕，檢查操作後發現，原因是疫苗劑量少注射了一半。隨後，團隊索性就將錯就錯了。
阿斯利康聲稱疫苗比BioNTech和Moderna生產的疫苗更便宜，更容易生產。但隨後迎來了外界對數據的大範圍質疑。福奇就曾給出警告說，在阿斯利康得出更多的結論之前，需要更多的數據來支撐試驗。
多位人士在媒體採訪中均透露出對阿斯利康試驗結果的懷疑。他們認為，阿斯利康在數據披露上的錯誤以及一系列其他違規，削弱了結果的可靠性。關鍵仍然在於，阿斯利康並沒有像Moderna和輝瑞/BioNTech一樣提供一個大範圍內、統一標準的的三期臨床結果，以及確切的給藥方案。醫療界人士認為，阿斯利康的70%效力是一種對試驗數據的組裝——以求獲得一個好看的結果。
目前，阿斯利康在就「一劑半」的給藥方案與美國FDA協商。不過，兩手準備是要有的。在11月26日的採訪中，阿斯利康的執行長Pascal Soriot已表示，將啟動額外的新臨床試驗。這是一項評估低劑量效果的全球性試驗，將在小範圍內開展，試驗進度會更快。
不同疫苗使用的技術有何不同？
目前跑在市場前線的新冠疫苗所採用的技術主要有3種類型。
最傳統的研製路線是滅活疫苗，即在體外培養新冠病毒，將其滅活，使之沒有毒性後注入人體，這些沒有毒性的病毒「屍體」仍能刺激人體產生抗體。11月25日申請上市的國藥集團的疫苗就是這種類型，中國目前共有3支滅活新冠疫苗。
康熙諾和阿斯利康的疫苗採用的是「腺病毒載體」路線。具體即是將S蛋白基因轉入腺病毒的基因之中——S蛋白是新冠病毒表面與人體細胞ACE2受體結合的關鍵部分，你可以將其理解為是打開感染人體大門的「鑰匙」——在接種疫苗過後，有S蛋白片段的腺病毒就會「騙」過人體，刺激人體細胞產生對S蛋白的免疫記憶。
另外一種技術路線是核酸疫苗（DNA或者RNA），這種疫苗並不為人體提供病毒片段，而是引入能觸發人體免疫系統的「遺傳密碼」，來達到免疫目的。相較於針對特定毒株開發的滅活疫苗，這種核酸疫苗被認為可以同時表達多個蛋白，從而突破毒株限制，更好地應對病毒變異。此次廣受關注的Moderna、輝瑞/BioNTech研製的mRNA疫苗，以及北京艾棣維欣開發的DNA疫苗使用的都是這種技術。
如何應對病毒變異一直是疫苗領域的一大困擾。愛滋病一直未能從人群中消失就在於其毒株的複雜性以及強大的變異速度——每當有針對特定毒株的疫苗開發出來，病毒又變異了。核酸疫苗的廣譜性被視為疫苗領域的一次技術革命，它崛起於1990年代，Moderna是其中的早期嘗試者。這家公司曾以超過6億美元的融資額創下生物行業最大的IPO融資紀錄。由於技術前沿，此前市面上並未有相關產品推出，新冠疫苗是第一次。
疫苗若要正式上市還有哪些瓶頸？
從產能角度講，核酸疫苗是用化學原理合成核酸，既不用涉及病原體，也不涉及細胞培養或者發酵，因此對場地的要求低，在普通的GMP（Good manufacturing practices，生產質量管理規範）場地生產即可，且生產周期也較傳統疫苗快，但對供應鏈仍然是一大挑戰。
首先是運輸和儲存方面的。阿斯利康的疫苗需要零下20攝氏度儲存，輝瑞的疫苗則需要零下70攝氏度——目前，市面上的冷鏈設備難以滿足這樣的要求。輝瑞自有的冷鏈設備高達數千美元，要廣泛分發疫苗顯然不現實，這被視為輝瑞/BioNTech的致命瓶頸。
此外，新冠疫苗會不會擠兌其他常規疫苗的生產，如何保證疫苗在全球範圍內公平分配等問題也將考驗全球政府。
興業證券在一份研報的測算中稱，假設接種率為3%，按照兩劑接種程序，全球大約需要45億劑新冠疫苗。興業證券援引的數據稱，到2021年，全球累計產能將超過90億劑，中國有望突破20億劑。但由於疫苗研發和生產的不確定性，全球各國已開啟「搶購」模式。
連不被人注意到的疫苗玻璃瓶和瓶塞都可能是阻礙。有分析人士提醒，裝疫苗用的玻璃瓶不是普通玻璃，而是硼矽玻璃。硼矽玻璃耐酸鹼腐蝕、化學性質穩定，而且不易破碎。2013年，就有過生物公司疫苗玻璃瓶出了問題大批量召回的案例。
從研發到生產，再到運輸和儲存、分發和配送……研發成功的新冠疫苗只剛剛跑過上半程。
公眾何時能打上這些疫苗？
從中國的疫苗研發情況來看，除去近期有消息傳出的國藥集團外，科興生物、康熙諾和智飛生物的新冠候選疫苗目前均在三期臨床階段，試驗在巴西、巴基斯坦、加拿大等多個國家開展。
11月28日，復旦大學附屬華山醫院感染科主任張文宏在一次會議講話中表示，明年上半年中國將會有疫苗供應，但全球範圍來看，要到明年下半年才能普遍接種。
但疫苗的上市並不意味著對新冠疫苗的研發走到了盡頭。「要找到一個真正好的疫苗，起碼要兩三年後。」鍾南山在11月27日的中國衛生健康科技創新發展大會中說。畢竟，對疫苗的評判標準不單單是保護效力這麼簡單，它還涉及到生產的便捷度、副作用如何、抗體維持時間多長等一系列問題。