抗體藥物研發,或是疫苗成功前的最大希望!

編譯丨柯柯

疫苗被認為是阻止新冠病毒大流行最有效的方法，目前全球有幾十項疫苗研發項目在加速進行中。但即使以前所未有的速度研發，首款針對性疫苗也要到明年才能上市。而且，要想讓足夠多的人接種疫苗，進而實現「群體免疫」明確地遏制住SARS-CoV-2傳播，可能需要更長的時間。

面臨著這樣的「時間差」，許多專家認為，另一部分生物製藥公司正在開發抗體藥物的努力是如此重要。再生元、禮來、安進和Vir Biotechnology正在領導一場抗體藥物研發競賽，為的是開發出能夠短期保護人群免受SARS-CoV-2感染或幫助治療暴露或感染者的療法。它們可能比目前的治療標準——瑞德西韋更有效。

不可否認，即使抗體藥物研發成功，也無法解決這一流行病。因為這類藥物的療效是暫時的，而且對於生產製造工藝有一定的要求。而前FDA局長Scott Gottlieb最近在《華爾街日報》的一篇評論文章中寫道：「在COVID-19大流行中取得前期的成功，研發抗體藥物可能是最佳機會。」

同時，許多研究者認為，抗體藥物很有可能在疫苗來臨之前就通過臨床試驗，可以使用。再加上大規模病毒檢測和追蹤措施，這類藥物可能成為幫助控制COVID-19的關鍵工具。

COVID-19候選抗體藥物的首次臨床試驗將於今年6月啟動。隨著試驗的臨近，我們需要更多了解這類藥物的作用以及前景。

什麼是新型冠狀病毒抗體療法？

當抵禦外來入侵者時，人體會產生專門的抗體。疫苗之所以能提供相對持久的保護，就是因為它們訓練人體的免疫系統識別外來的病原體，免疫細胞會記住病毒，並在病毒出現時隨時準備攻擊它。

而單克隆抗體藥物的作用機制是，取代人體產生的抗擊疾病的抗體。這種抗體藥物被特別設計成像能對抗病毒的免疫細胞一樣作用，然後被注入體內，以抑制現有的感染，或者保護暴露在病毒中的人。

這種方法以前已經被證明對傳染病有效。例如，在剛果進行的一項關鍵研究表明，與其他兩種治療方法相比，再生元開發的抗體混合物降低了伊波拉病毒致死的風險。「抗體是治療伊波拉病毒最有效的方法，而這種方法或許也適用於新型冠狀病毒。」約翰霍普金斯大學醫學院傳染病和神經學教授戴安·格裡芬在接受採訪時表示：「目前肯定抗體藥物的效果還為時尚早，但是抗體可能成為COVID-19治療的重要組成部分還是非常明確的。」

實際上，抗體藥物的研發依賴於從感染中康復者的抗體，是其合成藥物。但在動物體內中製造，因此更容易擴展。而抗體治療最大的問題是它們的持久力。這類藥物的作用只持續到抗體存活的時間——可能一個月或更長。正如生物技術分析師Ronny Gal所說：缺點是它們不是疾病的解決方案。

若疫苗是解決方案，為何還要關注抗體藥物？

首先，僅依靠疫苗開發是有風險的。回溯歷史，疫苗的研發和測試通常需要很多年，其中還有許多不確定因素。迄今為止，我們還沒有成功研製出針對任何類型冠狀病毒的疫苗，而且疫苗的前景依賴於新的技術，但這些技術可能還未經驗證。

其次，疫苗並非對所有接種者都有效。其中最難產生效果的是免疫系統較弱的老年人，而這類人群往往是最容易感染新型冠狀病毒並發生嚴重併發症的。此外，疫苗發揮效果也需要時間，它們不會立即生效。

Vir生物製藥公司執行長George Scangos曾指出：「我們不知道目前研發的疫苗是否有效，何時有效，以及效果如何。我不認為疫苗會為所有人提供普遍保護。」

撇開疫苗不談，醫生現在可以用來治療COVID-19病人的藥物少之又少。到目前為止，美國FDA批准緊急使用授權的治療方法僅有抗病毒藥物瑞德西韋和普通瘧疾藥物羥氯喹。但瑞德西韋必須在疾病發生5天或10天內使用，還只證明有助於縮短重症患者的住院時間。而羥基氯喹，尚還不清楚它有什麼好處。

社會隔離有助於防止病例數量呈指數增長，減輕醫療體系的壓力，但經濟壓力與日俱增。一些國家已經在減少此類措施，逐步恢復正常社會活動。專家預測，這可能會導致新病例的激增，或在秋季出現第二波，人們迫切需要一種臨時的解決方案。禮來RNA療法首席科學官Andrew Adams認為：「我們需要一些藥物來填補疫苗問世前的醫療選擇。」

而單克隆抗體可能一解燃眉之急。這類藥物的製造技術已相對成熟，已有多款用於癌症和自身免疫性疾病的單抗藥物上市，且已經成為治療呼吸道合胞病毒等其他感染的有效藥物。其效果立竿見影，這意味著它們可以很快在感染者身上進行研究。

抗體藥物如何使用？

與疫苗或抗病毒藥物相比，抗體之所以獨特，是因為它們既能治療病毒感染，又能預防病毒感染。安進全球研究部高級副總裁Ray Deshaies表示：「抗體藥物可以作為感染COVID-19的『特別高風險』醫護人員的短期預防措施，也可以作為病人的治療手段。」

已有研究證明，抗體治療已感染患者比預防性的獲益更快、更容易。而要充分證明其可以預防感染，抗體藥物與疫苗一樣，也必須在更長時間的試驗中才能看到效果。因此抗體藥物在疾病過程中何時進行幹預是最佳的時機，這就需要開發人員明確。

例如，Vir公司已計劃在多種情況下測試其抗體候選物：包括已住院患者、新診斷出疾病但尚未出現呼吸問題的人群，以及剛剛接觸過病毒的人群。最終抗體藥物如何使用將取決於其在哪個群體中最有效。

抗體是針對每個人嗎？

安進Deshaies指出：「抗體藥物顯示出成功療效的最快途徑是需要患者在醫院或診所接受治療，而非通過自行注射的產品方式或在家自行用藥。而且它們的製造、運輸和大量供應也很複雜。因此抗體在普通人群中廣泛使用將很困難。」

更現實地說，抗體將為高危人群提供最大的價值，如醫護人員、老年人或免疫功能受損人群。

再生元傳染病研究和病毒載體技術負責副總裁Christos Kyratsous表示：「特別是免疫功能受損的人，甚至可能得不到疫苗的幫助，或者如果疫苗有效，也是在一段時間之後。如果這部分人對疫苗有反應，那麼單克隆抗體的使用在其接種疫苗前也起到了一定的作用。」

不過臨床研究尚未展開，目前尚不清楚對抗體的真正需求是什麼，以及是否能夠滿足需求。禮來、再生元等四家製藥公司的高管都表示，他們正在製造有風險的藥物，不知道這些藥物是否有效。抗體的能力可能取決於其劑量，以及是否需要多個抗體混合（這將使產生難度更高）。

抗體還面臨哪些挑戰？

分析師Gal認為：「抗體很有可能在臨床研究中取得成功，目前多項試驗正在積極準備，同時使用的技術也相對成熟，已經生產出治療伊波拉等其他傳染病的方法。抗體藥物的作用機制也相當直接，其將與SARS-CoV-2用來破解開放細胞的刺突蛋白結合，阻止病毒進入。」

但在人類身上，與刺突蛋白結合的藥物還沒有被證實能否預防感染，或阻止感染的傳播。即使是已上市的傳染病治療抗體藥物也不適用於所有人，例如阿斯利康（現在屬於Sobi）的RSV藥物Synagis也只能減少患者約50%的住院時間。

「目前尚不清楚工程抗體能否能夠按計劃緊緊抓住目標病毒蛋白，部分原因在於它們如何被設計和製造。此外，雖然抗體暫時模擬疫苗的效果，但不太可能達到疫苗能產生的效果。」埃默裡大學化學副教授Jen Heemstra指出。

產生的抗體有何不同？

再生元、安進、Vir和禮來都使用不同的方法來篩選和開發他們的抗體。最初的試驗可能會產生不同類型的產品，例如單一抗體，對比兩種或三種抗體的混合物；或是模仿人體製造的抗體，而非經過某種方式修飾、改善過特性的抗體。

這些選擇有利有弊。更多的抗體意味著更多的路徑攻擊病原體，但可能的代價是不能提高劑量到更高的水平而導致潛在的突變。修飾抗體可以幫助藥物維持更長時間的療效，但這也使它對於免疫系統來說更像外來物，這也可能會導致潛在的問題。

Kyratsous表示，再生元正在研發由兩種人工合成的天然抗體混合物，我們不喜歡攪亂大自然已經進化了數百萬年的解決方案。

Vir正在試圖修飾其抗體後懸物，使其效果持續數月，並試圖提高其效力。Scangos認為，擔心這些改變可能導致潛在的有害影響可能是言過其實。

安進和禮來仍在考慮他們的方法。兩家公司各自與較小的公司合作——安進與Adaptive Biotechnologies，禮來與AbCellera和Junshi Biosciences。

再生元和禮來已經計劃6月開始人體試驗，vir的臨床研究也將在今年夏天啟動。安進雖沒有具體時間表，但其表示會儘快。這意味著，到今年秋季，多家公司可能會初步發布有意義的數據。

參考來源：A closer look at the race to develop antibody drugs for COVID-19

END