2大尚方寶劍，雙平臺+雙自建資料庫助力醫學代謝組學研究

2020-10-23 鹿明蛋白組代謝組


代謝組學是目前關注度頗高的組學方向。大家也知道細胞內的生命活動由眾多基因、蛋白質、以及小分子代謝產物來共同承擔。代謝組處於基因調控和蛋白質作用的下遊，提供了生物學的終端信息，可以揭示內在和外在因素影響下代謝整體的變化軌跡來反映某種病理生理過程中所發生的一系列生物事件。


但當你真正著手代謝組學時，才能體會什麼是無助！作為三大組學之一，代謝組學是分析難度最高、水最深的。為什麼呢？


*基因/轉錄組測核苷酸排列，而核苷酸主要是4種；

*蛋白組測胺基酸排列，由20種胺基酸組成；


那代謝組呢？測核苷、胺基酸、糖、有機酸、脂類等代謝物，每一類都有N多種。



代謝組學中存在什麼問題呢？



如何來解決這些問題呢？


檢測體系問題

不同的質譜平臺靈敏度及偏向性都不一樣，而且不同平臺之間具有互補性。LC-MS平臺對代謝物的覆蓋最廣、靈敏度更高，相比於GC-MS，無需衍生處理。LC-MS平臺可以檢測到的物質峰可以達到幾千甚至上萬，有定性信息的物質在1000個以上。


GC-MS可以作為LC-MS熱穩定化合物的一種補充，一般GC-MS平臺可以定性到的代謝物在200個以上；



物質鑑定問題


物質鑑定是代謝組目前最主要的技術瓶頸。即使檢測體系能檢測到的數據量再多、定量能力再靈敏、定量結果再精確，如果鑑定不準確也沒有任何意義。代謝物的鑑定高度依賴於代謝物資料庫。資料庫存在質量的高低，一個高質量的自建標準品庫，不僅需要在不同條件下獲得高質量的標準圖譜，還需要準確的匹配算法進行圖譜比對，兩者都起著決定性作用。


A.EMDB資料庫（鹿明自建LCMS代謝物資料庫）


針對人、動物建立專屬代謝物資料庫，資料庫包含3600+代謝物，其中涵蓋胺基酸、脂質、核苷酸、碳水化合物、維生素和輔助因子、激素等，包含代謝物結構、質譜數據等，旨在更專業的通過代謝組學解決生物學問題。



EMDB資料庫覆蓋大部分代謝通路，包含碳水化合物代謝、脂質代謝、胺基酸代謝，糖類代謝等主要代謝通路。以EMDB代謝庫涉及KEGG通路作為統計。



LCMS公共資料庫如HMDB和Metlin，雖然資料庫中物質數量比較龐大，但是代謝物歸屬物種複雜，檢測平臺不同，容易導致定性代謝物張冠李戴。EMDB資料庫更專注於人，庫中3300+代謝物的屬於人內源性物質，定性準確性更高。


B.LUG資料庫（鹿明自建GCMS代謝物資料庫）


包含2500+代謝物並且還在不斷更新中，其質荷比範圍在85到650之間，覆蓋了包括脂類、胺基酸、脂肪酸、胺類、醇類、糖類、氨基糖類、糖醇類、糖酸類、有機磷酸鹽類、羥基酸類、芳香類、嘌呤類和甾醇類等多種物質。


由於LUG資料庫更大，更全，用不同的樣品測試資料庫的定性能力，結果表明：以相似度40%為閾值時，LUG比某知名資料庫的定性能力提升了10%-20%，若以相似度70%為閾值時，LUG的定性能力提升了13%-56%。



預先輸入了背景質譜信號，通過資料庫比對，即便不做空白樣本也能扣除這些雜質信號。背景質譜信號的加入不僅節省了前期實驗過程中人力、試劑的損耗；同時還進一步縮短了單個項目對機時的佔用，提高了實驗效率和儀器通量；同時由於扣除了背景信號，會使數據的分析更為準確。


EMDB及LUG資料庫中的代謝物同時具有HMDB ID, KEGG ID, CAS、物質分類等內容，信息更全面，方便後續進行代謝物功能研究。



數據分析問題


數據分析流程如下：


採用多維分析和單維分析相結合的辦法，來篩選組間差異代謝產物。OPLS-DA分析中，變量權重值(VIP)用來衡量各代謝物的表達模式對各組樣本分類判別的影響強度和解釋能力，挖掘具有生物意義的差異代謝物，進一步利用T檢驗驗證組間差異代謝物是否具有顯著性。



通過對差異代謝物進行通路富集分析，有助於理解在差異樣品中代謝途徑變化機制。基於KEGG資料庫( https://www.kegg.jp/ )對差異代謝物進行代謝通路富集分析。KEGG資料庫的構建旨在了解生物系統（如細胞，組織等）中基因、蛋白及代謝物的功能及相互作用關係。




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文章來源於鹿明生物

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