2020-07-17 17:24 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務
以下文章來源於iNature ，作者雲
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N6-甲基腺嘌呤（N6-mA）在哺乳動物基因組中的最新發現表明，它可能是一種表觀遺傳調控機制。然而，N6-mA的生物學作用和發揮其功能的分子途徑仍不清楚。
2020年7月15日，清華大學李海濤及耶魯大學醫學院Andrew Z. Xiao共同通訊在Nature 在線發表題為「N6-methyladenine in DNA antagonizes SATB1 in early development」的研究論文，該研究顯示N6-mA在早期發育的細胞命運轉變過程中，在改變表觀遺傳格局方面具有關鍵作用。總體而言，該研究發現證明了SATB1通過N6-mA發揮功能的出乎意料的分子機制，並揭示了DNA修飾，DNA二級結構與早期胚胎發育中大染色質域之間的聯繫。
最近的一些研究表明，N6-mA與表觀遺傳沉默有關，特別是在小鼠胚胎幹（mES）細胞，環境壓力下的腦組織以及人淋巴母細胞和腫瘤發生過程LINE-1內源轉座子中。儘管這些發現強調了N6-mA在哺乳動物生物學和人類疾病中的重要性，但迄今為止，N6-mA介導的基因沉默的潛在機制仍不清楚。
N6-mA在哺乳動物基因組中富含AT的區域富集，尤其是在與核結構相互作用的區域，例如基質/支架附著區域（M / SAR）。在複製，轉錄和重組過程中，M / SAR在扭轉應力下易於發生DNA配對（稱為SIDD或鹼基非配對區（BUR））。一項使用全基因組範圍的高錳酸鹽和S1核酸內切酶作圖（單鏈（ss）DNA-seq）的研究表明，實驗確定的SIDD區域與通過計算方法預測的區域之間存在很強的相關性。M / SAR中的SIDD區域對於組織大型染色質結構域至關重要，例如建立和維護異染色質-常染色質邊界並促進長距離相互作用。
SATB1是一種著名的SIDD調節蛋白，主要在發育中的T細胞，表皮和滋養層幹細胞（TSCs）中表達。SATB1與SIDD結合，然後穩定DNA雙螺旋，從而建立並維持大規模的常染色質和異染色質結構域。例如，SATB1直接與前T細胞中的關鍵增強子結合，從而激活這些細胞中的基因表達，同時抑制成熟的T細胞命運。在早期胚胎發生過程中，SATB1和SATB2形成了調控ES細胞分化的複雜網絡。此外，新出現的證據表明，Satb1在胚外組織發育過程中明顯上調，並促進胚外命運，例如滋養外胚層和原始內胚層譜系。
在這項工作中，顯示N6-mA在早期發育的細胞命運轉變過程中，在改變表觀遺傳格局方面具有關鍵作用。該研究發現，N6-mA在小鼠滋養幹細胞的發育過程中被上調，特別是在應力誘導的DNA雙螺旋失穩（SIDD）區域。SIDD區域有助於拓撲應力誘導的雙螺旋不配對，並在組織大規模染色質結構中起關鍵作用。該研究表明，N6-mA的存在將SIDD和SATB1（與SIDD區域相互作用的關鍵染色質組織蛋白）之間的體外相互作用降低了500倍以上。
N6-mA的沉積還通過阻止SATB1與染色質的結合而在體內拮抗SATB1的功能。相應地，N6-mA在常染色質和異染色質之間的邊界處起作用，以限制常染色質的擴散。N6-mA介導的SIDD–SATB1相互作用的抑制對於細胞培養模型和體內滋養細胞發育過程中的基因調控至關重要。總體而言，該研究發現證明了SATB1通過N6-mA發揮功能的出乎意料的分子機制，並揭示了DNA修飾，DNA二級結構與早期胚胎發育中大染色質域之間的聯繫。
參考消息：
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2500-9
來源：iNature
1980-2020
原標題：《【學術前沿】抑制結合500倍！清華大學李海濤等團隊揭示m6A拮抗SATB1早期發育功能》
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